原发性高血压患者24 h尿微量清蛋白与血清25－羟维生素D3水平的相关性

张 娜，刘海明，张俊仕，徐新娟

原发性高血压 (essential hypertension，EH)是最常见的慢性病之一［1］，长期处于高血压状态可导致肾脏受累，从而引起慢性肾脏疾病。目前研究表明，在多种反映肾脏病变程度的实验室指标中24 h尿微量清蛋白(microalbumin－uria，MAU)是高血压早期肾脏损害的主要观察指标［2］，能反映肾脏结构与功能的轻度受损或早期受损。在MAU持续一段时间后，可出现临床蛋白尿，此时患者的肾功能损害将无法逆转。因此，及早发现影响MAU的独立危险因素，并及时进行干预治疗可以延缓和控制高血压肾病及靶器官损害的进一步发展。有大量临床试验研究表明，血清25－羟维生素D3〔25(OH)D3〕通过调节体内肾素－血管紧张素系统、抗感染、抗动脉粥样硬化和血管的保护作用发挥降血压、改善高血压预后的作用［3］。国外有动物实验提示，血清25(OH)D3对肾脏本身也有保护作用，能减轻肾小球硬化及间质组织纤维化，从而减少尿微量清蛋白的发生［4］。为 进 一 步 探 索 EH患 者 MAU与 血 清25(OH)D3水平是否存在相关性，本研究采用回顾性研究分析EH患者MAU与各检测指标的相关性，探讨MAU与血清25(OH)D3水平之间的关系及临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2012年2月—2013年9月新疆医科大学第一附属医院高血压科住院的EH患者500例，其中男 284例，女 216例;年龄 25～81岁，平均(52.1±10.8)岁。患者均符合《2010年中国高血压防治指南》中的高血压诊断标准［5］，并确诊为2～3级高血压。排除标准:继发性高血压患者;肾小球滤过率(eGFR)＜15 ml/min者;近1个月内服用过维生素D或其他类似物者;合并严重心、脑、肝、肾疾病者;低血压、恶性高血压、严重感染、恶性肿瘤等能使肾功能急剧恶化者;糖尿病肾病、慢性肾炎等疾病引起的慢性肾功能不全者。

1.2 研究方法及观察指标

1.2.1 资料收集 详细询问并登记所有患者入院时间、年龄、性别、病史、高血压病程、服降压药史，测量入院时血压〔收缩压 (SBP)和舒张压 (DBP)〕、身高、体质量，计算体质指数 (BMI);脉压=入院时收缩压－入院时舒张压。

1.2.2 实验室指标的测定 所有患者禁食10～12 h后清晨空腹抽取肘静脉血，测定血肌酐 (Cr)、三酰甘油(TG)、总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL－C)。

1.2.3 MAU的测定 留取24 h尿，记录尿量，混匀后留取标本10 ml，在美国德灵BNⅡ型全自动特定蛋白分析仪上，采用免疫散射比浊法及配套试剂测定MAU。依据 K/DOQI指南［6］，将 MAU＜30 mg判定为正常，MAU在30～300 mg判定为微量清蛋白尿。根据MAU的测定结果，将所有患者分为EH组和EH+MAU组。

1.2.4 血清25(OH)D3的测定 入院后统一抽取肘静脉血8 ml，采用罗氏Modular系列E170全自动电化学发光免疫分析系统测定血清25(OH)D3水平。依据K/DOQI指南［6］，血清25(OH)D3≤20 ng/ml(1 ng/ml=2.5 nmol/L)判定为缺乏，21～29 ng/ml判定为不足，≥30 ng/ml判定为充足。

1.2.5 24 h平均动态血压的测定 采用美国伟伦Welch Allyn动态血压仪6100统一测定24 h平均动态血压〔24 h平均收缩压 (24hSBP)，24h平均舒张压(24 hDBP)〕。

1.2.6 eGFR 采用Cockcroft－Gault公式估算eGFR。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析，计量资料以 (±s)表示，采用t检验;计数资料用相对数表示，采用χ2检验;MAU水平与各指标间的关系采用多元线性回归分析;血清25(OH)D3水平与各指标间的关系采用Pearson相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EH组和EH+MAU组临床资料的比较 根据MAU的测定结果，EH组305例，EH+MAU组195例。两组患者的性别构成、年龄、TC、HDL－C、LDL－C比较，差异均无统计学意义 (P＞0.O5)。EH+MAU组患者病程长于 EH组，eGFR低于 EH组，BMI、24 hSBP、24 hDBP、TG、入院SBP、入院 DBP、脉压、尿酸均高于EH组，差异有统计学意义 (P＜0.05);两组服降压药史比较，差异亦有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 EH组和EH+MAU组血清25(OH)D3水平的比较 EH+MAU组血清25(OH)D3水平为 (11.27±5.72)ng/ml，低于 EH组的 (12.60±8.16)ng/ml，差异有统计学意义 (t=－1.977，P＜0.05)。其中EH组血清25(OH)D3缺乏者有260例 (85.2%)，不足者有34例 (11.2%)，充足者有11例 (3.6%);EH+MAU组血清25(OH)D3缺乏者有173例 (88.7%)，不足者有20例 (10.3%)，充足者有2例 (1.0%)。

2.3 MAU水平与各指标的相关性分析 以MAU水平为因变量，其余指标为自变量行多元线性回归分析，结果显示EH患者MAU水平与病程、BMI、TG、24 hSBP、24 hDBP、入院 SBP、入院 DBP呈正相关，与血清25(OH)D3水平及eGFR呈负相关 (P＜0.05);与尿酸、TC、LDL－C、HDL－C、服降压药史无直线相关性(P＞0.05，见表2)。

2.4 血清25(OH)D3水平与各指标的相关性分析 经Pearson相关性分析，校正性别、年龄、病史等因素后，血清25(OH)D3水平与24 hSBP、24 hDBP、入院SBP、MAU水平呈负相关，与HDL－C呈正相关 (P＜0.05);与BMI、TG、TC、LDL－C、入院DBP以及脉压无直线相关性 (P＞0.05，见表3)。

表3 血清25(OH)D3水平与各指标的相关性分析Table 3 Correlation between 25(OH)D3levels and various indicators

表1 两组患者临床资料的比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

3 讨论

在高血压的自然发展中，尤其是在初期相当长一段时间内，其并发症仅表现为肾动脉的痉挛、肾血流量的减少，当血压控制不佳并经历一段时间后才逐渐出现肾血管的损害，产生肾动脉硬化，继而出现缓慢发展的肾小管和肾小球功能的损害，最终导致肾脏功能衰竭［7］。近年来大量研究结果表明，MAU不仅是检测肾小球早期损伤的敏感指标，而且可反映血管的内皮功能，已作为心血管事件的独立预测因子之一［8－9］。20世纪80年代后期有学者提出MAU阳性，即出现微量蛋白尿是血管广泛损伤的标志［10］。

维生素D是一种脂溶性类固醇衍生物，主要来源于食物及皮肤合成，在血清中检测出的25－羟维生素D有95%以上为25(OH)D3，故往往通过检测血清25(OH)D3的水平作为了解人体内维生素D状况的指标［11－12］。有动物实验表明，维生素D具有调节血压的作用。例如国外学者Young等［13］报道EH大鼠存在维生素D代谢障碍和血清1，25－二羟维生素D水平降低。亦有动物实验表明，EH大鼠的血清1，25－二羟维生素D可通过增加细胞内游离钙的水平而减弱内皮依赖的主动脉收缩［14］。维生素D可通过减少内皮黏附分子，增加一氧化氮合成酶活性及抗感染作用保护血管内皮［15］。若维生素D缺乏则会使其对内皮的保护作用减弱，可能会导致血管的顺应性下降，僵硬度增加，从而引起血压升高［16］。此外，国外有横断面研究表明血清25(OH)D3水平与血压呈负相关［17］。国内的一些学者已发现高血压患者的血清25(OH)D3水平低于健康人群［18］。本研究所纳入的患者中，25(OH)D3充足者仅占2.6%(13/500)，提示新疆地区EH患者普遍存在25(OH)D3缺乏及不足。本研究结果显示，EH+MAU组患者较EH组患者血清25(OH)D3水平低，充足者所占的比例仅为1.0%，低于EH组患者的3.6%;并且EH+MAU组患者的病程较EH组患者长，BMI较EH组患者大、血压水平较EH组患者高，eGFR较EH组患者低，血清25(OH)D3水平与24 hSBP、24 hDBP、入院SBP呈负相关。提示低水平的维生素D与高血压的发生存在密切关系。本研究行多元线性回归分析发现，MAU水平与患者血清25(OH)D3水平及eGFR均呈负相关，与高血压病程、血压、BMI及TG呈正相关。提示合并维生素D低水平的EH患者较正常维生素D水平的EH患者更容易出现MAU，这与维生素D广泛的生理作用尤其是对肾脏的保护作用有关。国外有动物实验研究通过大鼠氨基核苷嘌呤霉素肾炎模型，给予骨化三醇或其类似物进行干预后，证实维生素D可以减少结合蛋白、上调去氧肾上腺素和足突质膜上寡聚体，从而保护足细胞，减轻肾脏病变［19］。其他国外学者研究亦发现，血清25(OH)D3可能是血管紧张素Ⅱ的负向调节因子，在肾大部分切除的小鼠体内可抑制肾小球硬化的进展并减轻尿蛋白及尿足细胞的排泄［20－21］。最近一项临床试验证实，帕立骨化醇能显著减少蛋白尿患者的尿蛋白排泄量［22－23］。邹敏书等［21］研究发现血清 1，25 － 二羟维生素D能够使糖尿病大鼠的足细胞损伤脱落减少，恢复肾小球podocin蛋白的表达，从而减少蛋白尿，减少肾脏的损伤。

综上所述，维生素D不仅与高血压发病风险密切相关，而且与EH患者微量清蛋白尿的出现也密切相关，合理补充维生素D有可能成为预防心血管疾病，减轻肾脏损伤的另一项有效措施。EH患者在合理用药降压的基础上，适时、适量补充维生素D有利于平稳控制血压，并可降低发生微量蛋白尿的风险。

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