辛伐他汀联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者IL-6、hs-CRP及预后的影响

苗 伟，宋 辉，李震花，张雪晶

（山东省济南市中心医院，山东济南，250013）

辛伐他汀联合氯吡格雷对不稳定型心绞痛患者IL-6、hs-CRP及预后的影响

苗 伟，宋 辉，李震花，张雪晶

（山东省济南市中心医院，山东济南，250013）

目的探讨辛伐他汀联合氯吡格雷治疗不稳定型心绞痛的临床疗效及对血清白介素6（IL-6）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的影响。方法本院2011年1月—2013年1月收治的105例不稳定型心绞痛（UAP），按照随机数字表法分为观察组53例与对照组52例，2组患者均给予常规治疗，对照组患者加用氯吡格雷片，观察组在对照组的基础上加用辛伐他汀，比较2组患者的临床疗效，IL-6、hs-CRP水平变化，以及出院后1个月内患者的心血管事件。结果 ①对照组与观察组临床总有效率分别为59.6%（31／52），86.8%（46／53），2组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。②2组治疗后IL-6、hs-CRP水平均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后2组IL-6、hs-CRP水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。③2组患者随访30 d，术后心绞痛再发生、心肌梗死发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论氯吡格雷联合辛伐他汀钙治疗不稳定型心绞痛临床效果显著，能有效改善IL-6、hs-CRP水平，安全性好。

辛伐他汀；氯吡格雷；不稳定型心绞痛；疗效；IL-6；hs-CRP

不稳定型心绞痛（UAP）是急性心肌梗死与稳定型心绞痛之间的心绞痛综合征，发病机制主要是炎症细胞浸润所介导的不稳定斑块发生破裂［1］，治疗目标为减少缺血及再灌注心肌损伤，稳定活动斑块，应用有效的抗血栓和抗血小板药物，预防心血管事件的恶化。他汀类药物具有抑制多种炎症细胞生长，降脂、抗血栓从而达到抗动脉硬化，稳定心绞痛，降低冠状动脉事件发生概率［2］。本组拟探讨辛伐他汀联合氯吡格雷治疗UAP的临床疗效及对血清白介素6（IL-6）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的影响，以及术后心脑血管事件发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本院2011年1月—2013年1月共收治105例UAP患者，均符合中华医学会UAP诊断标准［3］，其中男74例，女31例。年龄54～83岁，平均年龄（67.9±3.1）岁。恶化劳力型心绞痛26例，占24.8%（26／105）；初发劳力型心绞痛14例，占13.3%（14／105）；梗死后心绞痛27例，占25.7%（27／105）；静息心绞痛25例，占23.8%（25／105）；混合型心绞痛，占13例，12.4%（13／105）。排除心力衰竭、急性心肌梗死、出血性疾病、恶性肿瘤，以及肺、肝、肾等脏器器质性病变。105例患者均签署知情同意书，按随机数字表法将患者分成观察组53例与对照组52例，2组患者性别、年龄、原发病等一般资料方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组均给予常规治疗，包括给予β受体阻滞药、硝酸酯类药物、抗凝类药物、钙拮抗剂以及指导患者低脂饮食等；对照组加用氯吡格雷（上海海格生物科技有限公司生产）早晨服用，50 mg／次，1次／d；观察组在对照组治疗基础上加用辛伐他汀（浙江京新药业生产）晚上服用，20mg／次，1次／d；2组均以14 d为一疗程。

1.3 评价标准［4］

评价指标均在同一劳动强度下进行。显效：心电图恢复正常，心绞痛发作次数减少＞85%，或者未发生心绞痛；有效：心电痛缺血性ST段回升0.05～1.0 mV，心绞痛发作次数减少；无效：心电图与心绞痛次数无改善甚至加重。总有效率＝显效率＋有效率。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

对照组临床总有效率为59.6%（31／52），观察组临床总有效率为86.8%（46／53），2组比较差异有统计学意义（χ2＝10.258，P＜0.01）。见表1。

表1 2组临床疗效比较［n（%）］

2.2 IL-6、hs-CRP水平

治疗后与同组治疗前比较，2组IL-6、hs-CRP水平均显著降低，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组IL-6、hs-CRP水平显著低于对照组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组治疗前、后IL-6、hs-CRP水平比较±s）

表2 2组治疗前、后IL-6、hs-CRP水平比较±s）

与同组治疗前比较，＃P＜0.05；与对照组比较，*P＜0.05。

组别 CRP／（mg／L）治疗前 治疗后IL-6／（ng／L）治疗前 治疗后对照组（n＝52） 11.62±3.44 9.79±3.15＃763.37±85.58 329.48±39.4＃观察组（n＝53） 11.67±3.72 7.45±2.72＃*731.21±83.12 227.25±37.53＃*

2.3 心血管事件发生率比较

疗程结束后随访30 d，2组患者术后心绞痛再发生、心肌梗死发生率及心源性心脏发生率比较，对照组高于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组随访30 d心血管事件发生率比较［n（%）］

2 讨论

UAP病理机制为血栓形成、脱落，斑块不稳定破裂而导致血栓闭塞、心肌缺血，斑块表面突发性破裂和脱落是UAP发病的关键因素，胆固醇和胆固醇脂含量增多、炎性因子水平增高，均为导致UAP的病理因素。CRP是急性期反应蛋白，UAP过程中出现炎症、感染和组织损伤后，CRP大量释放参与粥样斑块的形成，可促进巨噬细胞的吞噬功能和单核细胞表面的组织因子表达，从而促进凝血，是发生UAP炎症反应的“金标志物”。因此通过药物降低血浆CRP水平，可减少心血管事件的发生率［5-6］。IL-6由巨噬细胞及单核细胞分泌，可参加机体免疫反应，UAP发作时，IL-6可增加心肌细胞黏附作用，诱导肝细胞产生急性期蛋白，如CRP和血浆蛋白原等，而血浆蛋白又可促进血栓形成，加速斑块破裂形成血栓［7-8］。IL-6可分泌蛋白溶解酶，促进单核细胞趋化因子分泌，使血管内皮的活性氧簇生成增加，加速单核细胞转化为巨噬细胞，导致斑块不稳定性增加易脱落。目前CRP、IL-6水平变化可反映出UAP患者的病情发展及预后情况，为临床用药提供参考及依据［9］。

本组治疗前CRP、IL-6水平均显著升高，表明UAP时两者均大量释放，若不对UAP炎性状态予以药物改善，可导致炎症递质反复大量释放，而炎症又可参与血管重塑，导致动脉粥样硬化，由此增加UAP心脑血管事件发生概率。

氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物，在肝脏内被转化为有活性的代谢产物，可抑制血小板表面二磷酸腺苷及与受体的结合，以及纤维蛋白与糖蛋白受体的结合，抑制血小板释放血管生长因子，从而达到干扰血小板聚集和活化的作用。还可阻断血小板激活后引起的级联放大效应，从而抑制非二磷酸腺苷激活引起的血小板聚集和活化［10］。还能抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。因此，氯吡格雷具有良好的抑制血小板聚集的作用。且氯吡格雷不影响磷酸二酯酶活性，改变血小板二磷酸腺苷受体的性质，也会影响到血小板的寿命［11］。氯吡格雷同时也具有一定的抗炎作用，目前的研究机制认为，氯吡格雷抗炎机制主要通过抑制CD40-CD40L系统，减少局部炎性因子释放，抑制血小板释放更多活性因子，有效抑制巨噬细胞的诱导、迁移和增殖，从而改善血栓的形成。有研究表明，氯吡格雷在治疗UAP时，氢氯吡格雷与阿司匹林均能发挥抗血小板聚集的作用.但硫酸氢氯吡格雷效果优于阿司匹林［12］。

辛伐他汀是土曲霉发酵产物的合成衍生物，可抑制羟甲基戊二酰单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶，从而有效阻断胆固醇的合成，降低胆固醇及低密度脂蛋白水平，调节血脂［13］。辛伐他汀具有抑制炎症反应的作用，其机制可能为抑制内皮细胞对炎症反应及细胞外基质沉积，诱导平滑肌细胞凋亡等。辛伐他汀可阻滞血浆内皮素功能，达到有效有效降脂、增加血浆内皮素清除率及抗氧化的功能。辛伐他汀通过降脂、抑制炎症反应、稳定斑块、改善血管内皮功能、增强内皮素的稳定性、降低自由基的产生、抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖等机制，改善UAP患者冠状动脉的内皮细胞功能，抑制炎症、有效降脂、稳定斑块，从而缓解冠状动脉痉挛，改善心肌供血，减少患者远期心脑血管病的并发症的发生，最终改善患者的预后［14］。

本组将辛伐他汀联合氯吡格雷与单独应用氯吡格雷对照分析，结果表明：两药联合应用可提高临床总有效率，改善CRP及IL-6水平。通过对本组患者进行为期1个月随访发现，临床心脑血管发生率均较低，其中两药联合应用能显著降低1个月内心脑血管事件发生率。105例患者均无严重不良反应，在为期2周的疗程中无中途退出者，表明两药联用安全性较好。但本研究未对2组患者肝肾功能改变等不良反应进一步跟踪，且出院后随访时间较短，样本量较小，为单中心研究，因此尚需进一步的临床研究探讨。

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Influence of simvastatin combined with clopidogrel on IL-6，hs-CRP and prognosis of patients with unstable angina pectoris

MIAO Wei，SONG Hui，LI Zhenhua，ZHANG Xuejing
（Jinan Central Hospital，Jinan，Shandong，250013）

ObjectiveTo explore the influence of simvastatin combined with clopidogrel on prognosis and levels of IL-6 and hs-CRP CRP in patients with unstable angina pectoris（UAP）.Methods105 patients with UAP from January 2011 to January 2013 were randomly divided into observation group（n＝53）and control group（n＝52）.On the basis of conventional treatment，control group was treated with clopidogrel，while observation group was treated with simvastatin plus clopidogrel.Clinical efficacy，levels of IL-6 and hs-CRP and cardiovascular events were compared between two groups.ResultsThe total effective rate was 59.6%in the control group，which was significantly lower than 86.8%in the observation group（P＜0.01）.After treatment，levels of IL-6 and hs-CRP decreased significantly in both groups（P＜0.05），and there were significant differences between two groups（P＜0.05）.All the patients were followed up for 30 days，and there were significant differences in aspect of incidence of postoperative angina and myocardial infarction between two groups（P＜0.05）.ConclusionCalcium clopidogrel combined with simvastatin can effectively improve levels of IL-6 and hs-CRPin the treatment of patients with UAP.

simvastatin；clopidogrel；unstable angina pectoris；efficacy；Interleukin-6；high-sensitivity C-reaction protein

R 541.4

A

1672-2353（2014）05-027-03

10.7619／jcmp.201405009

2013-07-19