疾病活动性指标对评估英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎早期疗效的作用

林 辉，魏翾娣，马 玲，周 益，周燕莉，张国栋，刘 毅

（1.四川大学华西医院风湿免疫科，四川成都，610041；2.四川省乐山市人民医院普通内科，四川乐山，614000；3.泸州医学院风湿科，四川泸州，646000）

疾病活动性指标对评估英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎早期疗效的作用

林 辉1，魏翾娣1，马 玲1，周 益1，周燕莉2，张国栋3，刘 毅1

（1.四川大学华西医院风湿免疫科，四川成都，610041；2.四川省乐山市人民医院普通内科，四川乐山，614000；3.泸州医学院风湿科，四川泸州，646000）

目的探讨疾病活动性指标对评估英夫利昔单抗（IFX）治疗中重度活动性类风湿关节炎（RA）患者早期疗效的作用。方法14例中重度活动性RA患者初次接受IFX 200 mg滴注，分别于0 h（基线），滴注后3 h、6 h、24 h、3 d、7 d和14 d进行疾病活动性指标评估。主要指标：肿胀关节数目（SJC）、触痛关节数目（TJC）、血清C-反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、疾病活动指数（DAS）28-CRP、健康评估问卷（HAQ）和类风湿因子（RF）。结果SJC、TJC、CRP、ESR、DAS28-CRP、HAQ及RF等指标均在治疗第14天时明显改善，其中TJC在治疗3 d后开始减少，SJC和HAQ在治疗7 d后改善，CRP和DAS28-CRP于滴注后6 h即开始下降。CRP在3 d时达到低谷，7 d后逐渐回升，14 d时仍低于基线水平。结论CRP和DAS28-CRP是反映IFX治疗RA早期疗效的最敏感指标，可作为IFX早期疗效的预测因素。

类风湿关节炎；英夫利昔单抗；C反应蛋白；疾病活动指数（DAS）28-CRP

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎症、骨质破坏为主要表现的慢性炎症性疾病，未经正确治疗可反复迁延，导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者生活质量。因此，早期积极干预，减轻炎症，降低疾病活动性，防止关节破坏是治疗主要目的［1］。传统改善RA病情药物（DMARDs）包括甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特、柳氮磺吡啶等，不仅起效缓慢，而且难以达到疾病完全缓解［2］。近年来，随着分子生物学进展，生物治疗成为新的RA治疗策略，在控制炎症，延缓放射学进展方面明显优于传统药物［3］。英夫利昔单抗（IFX）是重组TNF-αIgG1κ同型链单克隆抗体，可特异性与TNF-α结合。Breedveld等研究［4－6］发现，IFX联合MTX可有效改善RA患者的生活质量，防治骨质侵蚀进展。但这些研究主要关注IFX的长期疗效和放射学改善程度，并没有评价药物的早期疗效及起效时间，关节炎症短期改善情况及相关预测因素。因此，本研究旨在从临床疾病活动性指标动态变化角度，评估活动期RA患者初次接受IFX后的早期疗效及起效时间，寻找IFX治疗RA早期疗效的敏感预测因子，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年6月—2013年6月四川大学华西医院风湿免疫科病房或门诊收治的中重度活动期RA患者14例，所有患者均符合1987年美国风湿病学会（ACR）修订的RA诊断标准，满足下列活动条件：肿胀关节数目（SJC）≥4个（评估66个关节），触痛关节数目（TJC）≥4个（评估68个关节），红细胞沉降率（ESR）＞28 mm／h或血清C反应蛋白（CRP）＞5 mg／L，病情中重度活动，疾病活动指数（DAS）28≥3.2，且均获得四川大学华西医院医学伦理委员会批准，并获得受试者的知情同意。排除严重感染、结核、HIV感染、活动性肝炎、恶性肿瘤、重要脏器衰竭及其他风湿性疾病患者，或曾经接受过IFX治疗的患者。其中男2例，女12例；年龄18～65岁，平均（43.71± 9.89）；平均病程（85.71±95.84）个月，病程≥12个月12例（85.7%）；RF阳性13例（92.9%）；正在使用MTX13例，正在使用来氟米特5例，正在使用羟氯喹3例，正在使用低剂量激素（泼尼松5～10 mg／d）10例；疾病中度活动1例，疾病高度活动13例。

1.2 方法

合并用药：未接受DMARDs治疗或正在接受DMARDs治疗，且至少6周内都维持稳定剂量；未服用激素治疗或口服低剂量皮质激素（泼尼松≤10 mg／d），且至少4周内都维持稳定剂量；未接受NSAIDs治疗或者正接受NSAIDs治疗，且至少4周内都维持稳定剂量。用药管理：单次静脉滴注IFX（类克）200 mg（约3 mg／kg）。

1.3 观察指标

滴注前0h（基线）及滴注后3h、6 h、24 h、3 d、7 d、14 d分别进行疗效评估。评估内容包括：SJC（评估66个关节）、TJC（评估68个关节）、CRP、ESR、DAS28-CRP（以CRP计算DAS28）及健康评估问卷（HAQ）。类风湿因子（RF）评估从滴注后24 h开始。

2 结 果

2.1 随访过程

14例患者初次接受IFX治疗，2周内均无输液反应、感染、肝毒性等不良事件。1例因颈椎病变拟行手术治疗，7 d后退出实验。

2.2 治疗前后疾病活动性指标的动态变化

SJC、TJC、CRP、ESR、DAS28-CRP、HAQ及RF等指标均在治疗第14天时明显改善（P＜0.05或P＜0.01），其中TJC在治疗3 d后开始减少，SJC和HAQ在治疗7 d后改善，CRP和DAS28-CRP于滴注后6 h即开始下降。见表1。

表1 IFX治疗前后疾病活动性指标变化±s）

表1 IFX治疗前后疾病活动性指标变化±s）

与0 h比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

指标0 h 3 h 6 h 24 h 3 d 7 d 14 d SJC 12.93±8.63 12.93±8.63 13.58±9.12 11.92±8.12 12.07±7.63 11.57±7.04*9.54±5.04*TJC 18.50±10.65 18.43±10.58 19.17±11.19 16.23±8.95 16.86±8.99*15.36±8.26**13.38±7.22**CRP／（mg／L） 50.47±35.84 43.93±31.67 36.34±29.13*23.65±14.59**21.47±15.20**24.87±19.74**33.56±23.54**ESR／（mm／h） 77.57±29.85 78.50±29.75 84.25±33.84 80.85±32.53 76.00±26.45 66.50±27.16 57.31±24.16*DAS28-CRP 6.18±0.99 6.13±1.01 6.11±1.10*5.76±0.81**5.75±0.86**5.67±0.84**5.58±0.79**HAQ 1.32±0.63 1.35±0.64 1.42±0.64 1.31±0.61 1.38±0.64 1.27±0.62*1.16±0.59**RF／（U／mL） 856.31±1 078.41 － － 912.08±1 027.03 839.69±1 166.69 819.77±1 109.02 497.42±558.86**

2.3 CRP变化趋势

CRP在滴注IFX 3 d内表现为降低趋势，第3天达到最低值（21.47±15.20），较基线降低57.5%，7 d后逐渐回升，14 d时仍低于基线水平（33.56±23.54），较基线降低33.5%，较第3天回升56.3%，而其他活动性指标与之相比无回升趋势。3 d时CRP与其他时间点差异：与0 h，滴注后3 h、6 h及14 d比较差异显著（P＜0.05或P＜0.01）；与滴注后24 h、7 d比较无显著差异（P＞0.05）。

3 讨 论

多数临床试验［5，7］观察了IFX治疗RA 14周到2年，患者ACR20、ACR50及ACR70改善情况及影像学变化均肯定了IFX的长期疗效，但关于其早期疗效研究相对较少。Torikai等［8］报道，IFX治疗6周后RA患者的CRP、ESR、HAQ、TJC和SJC明显下降，但并没有数据显示IFX降低这些指标的起效时间。Arvidson等［9］也观察了IFX的早期效果，但仅提示用药4、14 d时RA患者的炎症活动和临床疗效改善情况。而目前关于IFX发挥作用的最早起效时间及对临床症状和实验室指标的早期疗效仍不清楚。

本研究动态观察活动期中重度RA患者初次接受IFX治疗2周内临床炎症指标的变化，显示IFX起效时间迅速，SJC、TJC、CRP、ESR、DAS28-CRP、HAQ、RF在2周时明显改善。其中，TJC在治疗3 d后开始减少，SJC和HAQ在治疗7 d后逐渐改善，尤其是CRP和DAS28-CRP，于滴注后6 h开始下降，而ESR和RF的降低在2周时才较基线有统计学意义，说明CRP和DAS28-CRP是IFX治疗活动期RA反应最为灵敏的指标。

CRP由细胞因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6及IL-17诱导［10］，是肝细胞合成的一种较为典型的急性时相蛋白，在急、慢性炎症疾病发生后升高。在RA患者活动期，CRP水平与病情活动密切相关［11－12］。IFX为TNF-α拮抗剂，并不能直接抑制CRP基因合成。而RA是一种多种细胞因子失衡的炎症性疾病，IFX可能通过减少TNF-α而影响其他细胞因子水平，从而间接降低CRP表达。Zivojinovic等［13－14］发现，TNF-α抑制剂可降低RA患者IL-6水平，且在治疗后几小时即可出现这种变化。IL-6作为诱导CRP基因转录的关键细胞因子［15］，也可以解释本研究中IFX起效快速，6 h即开始降低CRP的原因。另有研究［16－17］显示，IFX不仅可减少炎症性肠病患者肠道黏膜IL-17的表达，还可显著下调CD4＋T细胞IL-17的产生，并抑制脂多糖刺激白细胞后IL-1β的产生。此外，实验性干眼小鼠模型局部使用IFX可明显降低结膜中IL-6、IL-17及IL-1β水平［18］。因此，本研究中IFX可能是通过减少IL-6、IL-17、IL-1β与肝细胞的相互作用，而使CRP快速下降。本研究还发现CRP呈一种有趣变化趋势，先降低后升高，3 d达到2周中的低谷，后缓慢回升，2周时与谷值比较有统计学意义，但仍较基线低。其变化曲线与其他活动性指标持续下降趋势不同，考虑两方面原因：①药代动力学影响，IFX在滴注5 min后迅速达到血浆峰浓度，发挥作用。注射结束后几天，血药浓度逐渐下降，且对CRP抑制减弱，导致CRP合成回升；②其他细胞因子代偿活化，RA患者体内存在复杂细胞因子网络，IFX可能在抑制IL-6、IL-17、IL-1β等细胞因子的同时，短时间内诱发其他通路免疫细胞和炎症因子活化，以维持机体病理状态，导致CRP回升，但目前还缺乏这方面研究。

DAS28为一复合指标，包括TJC、SJC、ESR或CRP及患者对关节炎的总体评价（PGA），已广泛用于RA患者疾病活动性的评估和药物治疗效果的判断［19－20］。最初DAS28计算采用ESR，但由于ESR影响因素较多，且本研究纳入病例多为病情高度活动者，治疗后降低缓慢，而CRP更能直接、敏感地反映炎症变化和短期疾病改善程度［21－22］。因此，本研究采用DAS28-CRP来评价IFX的临床疗效，与CRP变化截点一致，DAS28-CRP也是IFX滴注后6 h即开始下降，提示随着CRP水平降低，RA患者疾病活动性开始改善，CRP可能是反映IFX早期疗效及起效时间的良好实验室指标。但DAS28-CRP的整体变化趋势与CRP并不平行，前者持续下降，后者先降后升，这主要与DAS28-CRP复合指标中的TJC、SJC和PGA开始改善有关。TJC是DAS28-CRP主要的预测因子，其减少能抵消CRP的升高，导致DAS28-CRP继续降低［11］。

综上所述，IFX对中重度RA有较好的早期疗效，能迅速改善患者临床症状，降低疾病活动度。临床疾病活动性指标，尤其是CRP和DAS28-CRP，可帮助早期判断IFX是否有效及治疗效果，指导临床用药决策。CRP作为临床常规检测项目，也许可作为IFX治疗RA早期疗效的预测因素之一，但限于观察病例少，病例主要集中在高度活动患者，其早期预测作用尚需进一步论证，且需更长时间的随访，以验证其是否对长期疗效有预测作用。

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Role of disease activity indexes in assessment of early efficacy of rheumatoid arthritis patients w ith infliximab treatment

LIN Hui1，WEIXuandi1，MA Ling1，ZHOU Yi1，ZHOU Yanli2，ZHANG Guodong3，LIU Yi1
（1.Department of Rheumatology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，Sichuan，610041；
2.Department of Internal Medicine，Leshan People′s Hospital，Leshan，Sichuan，614000；
3.Department of Rheumatology，Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan，646000）

ObjectiveTo explore the role of disease activity indexes（DAS）in assessment of early efficacy of rheumatoid arthritis（RA）patients with infliximab（IFX）treatment.M ethods 14 patientswith moderate and severe activity RA were firstly treated with an intravenous infusion of 200 mg IFX.The levels of the swollen joint count（SJC），tender joint count（TJC），C-reactive protein（CRP），erythrocyte sedimentation rate（ESR），DAS28-CRP，the health assessment questionnaire（HAQ）and rheumatoid factor（RF）were evaluated at0 hour（baseline），3，6，24 hours after infusion and 3，7 and 14 days after IFX infusion.ResultsSJC，TJC，CRP，ESR，DAS28-CRP，HAQ and RF improved significantly on 14th day，in which TJC reduced 3 days after treatment，SJC and HAQ improved 7 days after treatment，CRP and DAS28-CRP started to decrease 6 hours immediately after IFX infusion.CRP levelwas the lowest on third day，and then gradually recovered 7 days after treatment，and remained below the baseline level on 14th day.Conclusion As themost sensitive indexes reflecting the early efficacy of IFX for RA，both CRP and DAS28-CRP can be used as the predictive factors for IFX early efficacy.

rheumatoid arthritis；infliximab；C-reactive protein；disease activity index（DAS）28-CRP

R 593.22

A

1672-2353（2014）05-016-04

10.7619／jcmp.201405006

2013－11－22

国家自然科学基金项目（81102274）；成都市科技攻关项目（10GGYB644SF－023）；中国高校医学期刊临床专项资金（11321692）

刘毅，E－mail：yi2006liu＠163.com