鼠神经生长因子对手足口病合并中枢神经系统损伤患儿神经功能的修复作用

上官华英，魏 刚，傅碧云

（江西省鹰潭市人民医院儿科，江西鹰潭，335000）

鼠神经生长因子对手足口病合并中枢神经系统损伤患儿神经功能的修复作用

上官华英，魏 刚，傅碧云

（江西省鹰潭市人民医院儿科，江西鹰潭，335000）

目的探索鼠神经生长因子（mNGF）对手足口病（HFMD）合并中枢神经系统损伤患儿神经功能的修复作用。方法按照住院号的单双数，将本院收治的86例重症HFMD患儿分为治疗组和对照组，每组43例。2组均接受HFMD常规综合治疗，治疗组在此基础上肌注mNGF。比较2组神经系统损伤相关症状的消失时间，评价治疗前及治疗3、7 d时神经功能评分及治疗前后白细胞及肌酸激酶水平，并观察不良反应的发生情况。结果治疗组呕吐、易惊、肢体抖动、肌无力和嗜睡的消失时间及住院时间显著短于对照组，差异均有统计学意义；治疗3、7 d时，2组神经功能评分均较治疗前显著降低，且治疗组显著低于对照组；2组治疗后白细胞及肌酸激酶水平均较治疗前明显降低，且治疗组下降幅度更大。2组治疗期间肝肾功能检查均未发现明显异常。结论对于HFMD合并中枢神经系统损伤的患儿，给予mNGF可有效促进受损神经组织的修复，改善神经功能，缩短病程。

手足口病；中枢神经系统损伤；鼠神经生长因子；神经功能

手足口病（HFMD）多发生于5岁以下婴幼儿，可由20多种肠道病毒感染所引起，其中柯萨奇病毒A16型（Cox A16）和肠道病毒71型（EV 71）最为常见［1］。该病临床多以发热起病，体温约38℃，伴口腔黏膜、手掌、脚掌等部位的散发疱疹或溃疡，而严重的EV71病毒感染可造成中枢神经系统损伤，主要表现为脑膜炎、脑干脑炎、急性弛缓性麻痹、神经源性肺水肿、肺出血、心肌炎等，若不能及时治疗，则病情进展较快，死亡率较高。注射用鼠神经生长因子（mNGF）为一种神经营养因子，可促进受损神经元再生，且对中枢及外周神经神经元的生长、发育、分化及再生具有重要调节作用［2］。近年来，本院应用注射用mNGF治疗HFMD合并中枢神经系统损伤的儿童，在改善神经系统症状、降低并发症发生率等方面取得了满意疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月—2013年5月本院儿科收治的重症HFMD患儿86例，所有患儿均接受咽拭子特异性核酸检测，其中EV71核酸检测（＋）者28例（58.33%）。纳入标准：①符合《实用儿科学》及卫生部《手足口病诊疗指南》（2010年版）中HFMD的诊断标准［3-4］；②伴有中枢神经系统损伤的表现，如精神状态较差、易惊、嗜睡；③头痛、呕吐；④ 无力或急性弛缓性麻痹，如肌阵挛、肢体抖动、眼球震颤、共济失调等；⑤脑膜刺激征阳性，腱反射减弱或消失。其中男62例，女24例；年龄8个月～12岁，平均（2.51±1.03）岁；病程1～10 d，平均（4.13±2.65）d；临床症状：呕吐70例（81.4%），易惊65例（75.6%），肢体抖动49例（57.0%），肌无力43例（50%），嗜睡37例（43.0%）。按照住院号单双数，将患儿分为治疗组43例和对照组43例。2组性别、年龄、病程、临床症状分布、生命体征等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

2组均接受HFMD常规综合治疗，包括退热、抗病毒、降低颅内压、维持水电解质平衡等，疑似或确诊合并细菌感染者应依据具体情况给予合适的抗生素。治疗组在此基础上肌注mNGF，＜3岁的患儿为18 g／次，隔日1次；≥2岁的患儿为18 g／次，1次／d。两个年龄段的患儿均以14 d为1个疗程，共2个疗程。

表1 2组患儿治疗前一般资料情况（±s）

表1 2组患儿治疗前一般资料情况（±s）

参数 治疗组（n＝43）对照组（n＝43）男／女 30／13 32／11年龄／岁 2.49±0.96 2.53±1.12病程／d 4.20±2.31 4.12±2.69临床症状［n（%）］ 呕吐 34（79.1） 36（83.7）易惊 33（76.7） 32（74.4）肢体抖动 24（55.8） 25（58.1）肌无力 21（48.8） 22（51.2）嗜睡 19（44.2） 18（41.9）生命体征 体温 37.80±0.95 37.55±0.86脉搏 123.56±14.70 124.02±18.41呼吸 29.10±4.56 29.53±6.51收缩压 102.85±11.96 103.61±12.86舒张压65.56±10.23 66.04±10.53

治疗前后分别采集2组空腹静脉血，检测血常规及肌酸激酶水平，并仔细观察治疗期间出现的不良症状，每个疗程结束后检测肝肾功能，记录治疗措施及疗效。

1.3 观察指标

比较2组神经系统损伤相关症状的消失时间，包括呕吐、易惊、肢体抖动、肌无力和嗜睡；评价治疗前及治疗3、7 d时神经功能评分及治疗前后白细胞和肌酸激酶水平，并观察不良反应的发生情况。

1.4 疗效评价

神经功能评分：①抽搐：未见异常计1分，痉挛、惊厥、抽搐计2分，频繁抽搐计3分；②意识状态：清醒计1分，嗜睡计2分，昏睡和浅昏迷计3分，深昏迷计4分；③肢体运动状态：未见异常计1分，严重无力计2分，瘫痪计3分；④腱反射：未见异常计1分，单侧减弱或消失计2分，双侧减弱或消失计3分；⑤瞳孔检查：瞳孔等大等圆、对光反射灵敏计1分，瞳孔缩小或对光反射异常计2分，瞳孔散大计3分。以上述各项症状积分相加得出神经功能评分。

2 结果

2.1 2组神经系统损伤相关症状消失时间及住院时间比较

治疗组住院时间为（10.23±2.10）d，对照组为（11.12±1.86）d，2组比较差异显著（P＜0.05）。治疗组呕吐、易惊、肢体抖动、肌无力和嗜睡等消失时间显著短于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 2组神经系统损伤相关症状消失时间比较（±s）d

表2 2组神经系统损伤相关症状消失时间比较（±s）d

与对照组比较，**P＜0.01。

组别呕吐n 消失时间易惊n 消失时间肢体抖动n 消失时间肌无力n 消失时间嗜睡n 消失时间治疗组（n＝43）34 2.53±0.45**33 5.75±0.63**24 4.23±1.02**21 7.45±1.86**19 3.16±0.39**对照组（n＝43）36 3.12±0.39 32 6.96±0.86 25 5.86±1.40 22 9.89±1.36 18 4.23±0.45

表3 2组患儿治疗前后神经功能评分比较±s） 分

表3 2组患儿治疗前后神经功能评分比较±s） 分

与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，＃＃P＜0.01。

组别n 治疗前 治疗3 d 治疗7 d治疗组43 7.65±0.74 6.25±0.63**＃＃5.32±0.51**＃＃对照组43 7.52±0.75 6.89±0.53**6.23±0.50**

2.2 2组治疗前后神经功能评分改善情况

治疗3、7 d时，2组神经功能评分均较治疗前显著降低（P＜0.01），且治疗组显著低于对照组（P＜0.01），见表3。

2.3 2组治疗前后白细胞及肌酸激酶水平比较

2组治疗后白细胞及肌酸激酶水平均较治疗前明显降低（P＜0.01），且治疗组下降幅度显著大于对照组（P＜0.01），差异有统计学意义，见表4。

表4 2组患儿治疗前后白细胞及肌酸激酶水平比较（±s）

表4 2组患儿治疗前后白细胞及肌酸激酶水平比较（±s）

与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，＃＃P＜0.01。

组别n白细胞／（×109／L）治疗前 治疗后肌酸激酶／（U／L）治疗前 治疗后治疗组 43 11.74±1.23 6.72±0.86**＃＃125.36±34.02 56.86±12.52**＃＃对照组 43 11.75±1.16 8.56±0.89**124.82±33.69 85.96±11.58**

2.4 不良反应发生情况

治疗组2例出现注射部位疼痛，但较轻微，1例注射侧下肢有轻微疼痛感，均未给予特殊处理，停药后自行缓解并消失。2组治疗期间肝肾功能检查均未发现明显异常。

3 讨论

国内外多项研究［5-7］均报道了肠道病毒感染引起的中枢神经系统损伤，验证了肠道病毒的嗜神经特性。HFMD可由多种肠道病毒感染所引起，这些病毒同样具有嗜神经特性。重症HFMD患儿多由EV71病毒感染引起，起病急骤，进展迅速，病死率和致残率均较高，部分患儿可在发病后1～5 d内损伤中枢神经系统，出现一系列神经系统症状，如易惊、呕吐、肢体抖动、嗜睡、肌无力、颈项强直等。若得不到及时、有效的治疗，极有可能遗留后遗症，影响患儿的生长发育。

有研究［8］表明，HFMD患儿死亡的重要原因之一是脑干脑炎继发的神经源性肺水肿，而合并脑脊髓实质损伤的患儿预后亦较差，可能会延缓神经系统发育，导致认知能力下降、急性弛缓性麻痹等，还可导致双下肢尤其是左下肢神经损伤，从而诱发肌无力。因此，重症HFMD患儿应加强中枢神经系统损伤相关症状的监测，一旦确诊应立即给予治疗，促进受损神经组织的修复，使体内炎性应激反应得到良好的控制，以降低危重症的发生率及病死率，改善预后。神经生长因子在神经系统中扮演着极为重要的角色，可提高神经递质的活性，加快神经细胞的分化、成熟等生物学效应，使其维持在机体所需的平衡状态。而mNGF是从小鼠颌下腺中提取的神经营养因子，是由2条118个氨基酸肽链组成的生物活性蛋白，相对分子质量为26 500。动物实验［9］证明，mNGF可降低胫神经髓鞘肿胀的发生率，还可减少变性胫神经纤维数量。此外，其还可使神经纤维保持稳定的定向生长状态，刺激胞体与树突的发育，加快轴索及髓鞘的再生，在神经系统损伤的治疗中意义重大［10］。

本研究结果表明，治疗组呕吐、易惊、肢体抖动、肌无力和嗜睡的消失时间及住院时间显著短于对照组，且在治疗3、7 d时，神经功能评分改善情况亦优于对照组，说明mNGF对重症HFMD患儿中枢神经系统损伤具有良好的恢复作用。入院时，2组患儿均进行了血清白细胞及肌酸激酶检查，结果显示二者均有显著升高，说明二者在HFMD合并中枢神经系统损伤患儿中具有一定诊断价值。而经过mNGF治疗的患儿在出院时血清白细胞及肌酸激酶水平得到显著降低，且优于未使用mNGF治疗的患儿，进一步说明mNGF对受损的神经细胞具有修复作用。其他研究［11-12］表明，mNGF不良反应较少，且程度较轻。本研究中，该药物的不良反应仅为注射局部或注射侧下肢轻微疼痛，未予特殊处理，停药后即可缓解，未影响疗程进行，说明临床应用安全性较高。

针对中枢神经系统损伤，目前还没有特效药物，较为有效的治疗药物包括甘露醇、丙种球蛋白、糖皮质激素等。HFMD多见于小儿，其组织器官均未发育完善，长疗程或大量应用这些药物可能诱发严重的不良反应，影响其生长发育，而mNGF为神经营养因子，给药方式简单，疗程合适，不良反应少，尤其适用于儿童用药。因此，对于HFMD合并中枢神经系统损伤的患儿，给予mNGF可有效促进受损神经组织的修复，从而改善神经功能，缩短病程。

［1］Lu J，Zeng H，Zheng H，et al.Hand，foot and mouth disease in Guangdong，China，in 2013：new trends in the continuing epidemic［J］.Clin Microbiol Infect，2014，［Epub ahead of print］.

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［3］ 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2008：807.

［4］ 中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南（2010年版）［S］.2010：4.

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［8］ 舒赛男，方峰.肠道病毒71型所致急性肺水肿机制研究进展［J］.中华儿科杂志，2012，50（4）：276.

［9］ 宋蕊，冯亮，李兴旺.鼠神经生长因子治疗手足口病合并中枢神经系统损害的研究［J］.中华神经医学杂志，2011，10（7）：741.

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Repair effect of mouse nerve growth factor on the neurological function of hand-foot-and-mouth disease children with central lesion

SHANGGUAN Huaying，WEI Gang，FU Biyun
（Department of Pediatrics，Yingtan People′s Hospital，Yingtan，Jiangxii，335000）

ObjectiveTo explore the repair effect of mouse nerve growth factor（mNGF）on the neurological function of hand-foot-and-mouth disease（HFMD）children with central lesion.Methods86 children with severe HFMD were divided into treatment group and control group according to the number of hospitalization，43 cases in each group.Both groups were treated with conventional comprehensive treatment for HFMD，while the treatment group was injected with mNGF on the basis of basic treatment.The disappearance time of symptoms associated with nervous system injury，neurological scores before treatment and on the third，seventh days of treatment as well as the levels of while cells and creatine kinase（CK）before and after treatment were compared，and the adverse reactions were observed.ResultsThe disappearance time of vomiting，skittishness，limb shaking，myasthenia and somnolence as well as hospital stay in the treatment group were significantly shorter than those in the control group.Neurological scores on the third，seventh days of treatment decreased significantly in both groups，and neurological scores in treatment group were significantly lower than control group.After treatment，the levels of white cells and CK decreased significantly in both groups，and the decreased range in treatment group was larger.No obvious abnormal reactions were observed by liver and kidney examination during treatment.ConclusionFor children with HFMD and central lesion，application of mNGFcan effectively promote the repairmen of injured nervous tissue，improve the neurological function and shorten the course of disease.

hand-foot-and-mouth disease；central lesion；mouse nerve growth factor；neurological function

R 725.1

A

1672-2353（2014）05-006-04

10.7619／jcmp.201405003

2013-12-10

中国高校医学期刊临床专项资金（11321229）

上官华英，E-mail：1007921894＠qq.com