核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎停药患者随访观察

陈尚军，蒋蒙，金生源

·短篇论著·

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎停药患者随访观察

陈尚军，蒋蒙，金生源

目的观察在停止核苷类药物（NUCs）治疗后，CHB患者的病情复发情况。方法收集接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者79例，其中HBeAg阳性患者47例，HBeAg阴性患者32例。接受拉米夫定（LAM）治疗者33例、阿德福韦酯（ADV）治疗者27例、恩替卡韦（ETV）治疗者19例。观察停药48 w患者生物化学和病毒学指标的反弹情况。结果在79例接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者，在停药48 w时HBV DNA转阳43例（54.4%）。在HBeAg阳性患者，HBV DNA转阳26例（55.3%），在HBeAg阴性患者，HBV DNA转阳17例（53.1%），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）；接受LAM、ADV和ETV治疗患者在停药后血清HBV DNA转阳发生率无统计学差异（P＞0.05）；在48 w时ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg阳性患者，ALT再次升高20例（42.6%），在HBeAg阴性患者，ALT再次升高16例（50.0%），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治疗的患者血清ALT再次升高发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。结论接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者，不管应用现有的何种药物，在停药后仍有较高的复发率，对这些患者的再治疗问题值得研究。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）类似物；停药；复发

虽然核苷（酸）类似物（NUCs）在临床上已经广泛应用于慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗，但在停药后疾病复发的问题日益成为临床研究的热点和难点[1]。我们回顾性分析了2005年以来应用NUCs治疗的慢性乙型肝炎患者在达到停药标准后停药，其疾病的转归情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源自2005年1月至2012年12月我科门诊及住院的初次接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者79例，男性43例，女性36例；年龄23～69岁，平均年龄（41.2±11.7）岁。诊断符合2010年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准，停药标准[2]为HBeAg阳性患者血清HBV DNA低于检测下限、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常、HBeAg血清学转换后再巩固治疗至少1年，总疗程超过2年；HBeAg阴性患者血清HBV DNA低于检测下限、ALT复常后再巩固治疗超过1年半，总疗程超过2年半。排除其他肝炎病毒和（或）人类免疫缺陷病毒重叠感染、自身免疫性肝病、药物性肝损害及长期酗酒者。所有病例既往均未接受过干扰素抗病毒治疗。

1.2 检测方法采用OLYMPUS(AU400)全自动生化分析仪测定肝肾功能；采用荧光定量聚合酶链反应法检测HBV DNA（上海凯杰生物技术有限公司）；采用ELISA法检测血清HBV标志物（上海科华生物制品公司）。

1.3 统计学处理采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计数资料采用x2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况在79例CHB患者中，HBeAg阳性47例，HBeAg阴性32例。接受拉米夫定（LAM）治疗者33例，接受阿德福韦酯（ADV）治疗27例，接受恩替卡韦（ETV）治疗者19例。各组在年龄、性别及病程等方面差异无统计学意义（P＞0.05，资料未列出），具有可比性。

2.2 HBV DNA转阳情况在79例接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者，血清HBV DNA转阳情况随停药时间的延长而升高，在48周时HBV DNA转阳43例（54.4%）。在HBeAg阳性患者HBV DNA转阳26例（55.3%），在HBeAg阴性患者HBV DNA转阳17例（53.1%），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治疗患者在停药后血清HBV DNA转阳发生率无统计学差异（P＞0.05，表1）。

2.3 ALT复发情况在79例接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者，在48周时ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg阳性患者，ALT再次升高20例（42.6%），在HBeAg阴性患者，ALT再次升高16例（50.0%），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治疗的患者血清ALT再次升高发生率的差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表1 各组患者停药后HBV DNA转阳发生率（%）比较

表2 各组患者停药后ALT复发率（%）比较

3 讨论

NUCs的应用极大的推动了CHB的治疗，但是追求实现有限治疗而达到最佳的治疗效果是医生和患者的共同愿望[3]。在停止NUCs药物后都存在不同程度的病情复发。有研究结果显示，即使严格按照指南推荐的停药标准，仍有44.0%～61.4%的患者在1年内复发[4，5]。本研究收集了79例接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者，在1年的观察过程中，虽然不同NUCs治疗的患者在各时间点血清HBV DNA和ALT复发率差异无统计学意义（P＞0.05），但随着停药时间的延长，HBV DNA和ALT复发率均呈递增趋势，在48周时HBV DNA和ALT复发率为54.4%（43/79）和45.6%（36/79），与既往的研究基本一致[6]。

尽管接受NUCs抗乙型肝炎病毒治疗可以有效地抑制病毒复制，然而，由于HBV复制过程中要在细胞核内形成共价闭合环状DNA，成为HBV复制及转录的模板，半衰期长，并可随肝细胞再生进入到子代细胞中，且目前尚无一种有效的药物能够将其清除，因此应用口服NUCs抗病毒治疗只能希望通过延长疗程来使之耗竭[7]。治疗CHB需要长期抗病毒，这一点在学界已经达成广泛的共识。目前，国内外指南均推荐使用强效低耐药的NUCs，但有关长期治疗的安全性和耐药结果仍缺少大样本的临床研究数据[8]。如何实现更为安全的停药、减少停药后的复发率，需要通过更多的探索来优化现有的停药标准。

[1]王宇明.慢性乙型肝炎抗病毒治疗的停药问题.中华临床感染病杂志，2010，3（1）:68-72．

[2]中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）: 81-89．

[3]毛青.慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治疗的现状与思考.实用肝脏病杂志，2013，16（4）:289-292．

[4]Ha M，Zhang G，Diao S，et al.Aprospective clinical study in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients with stringent cessation criteria for adefovir.Arch Virol，2012，157: 285-290.

[5]Liang Y，Jiang J，Su M，et al.Predictors of relapse in chronic hepatitis B after discontinuation of anti-viral therapy.Alment Pharmacol Ther，2011，34:344-352.

[6]陈立，李孝楼，甘巧蓉，等.核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎停药复发患者的临床特点及其影响因素.中华肝脏病杂志，2013，21（11）:825-828．

[7]骆抗先.乙型肝炎基础和临床.北京:人民卫生出版社，2006: 19-23．

[8]侯金林，樊蓉，孙剑.持之以恒重视慢性乙型病毒性肝炎临床研究.中华肝脏病杂志，2013，21（3）:161-163．

（收稿：2014-03-17）

（校对：陈宗炳）

Relapse of chronic hepatitis B in patients after nucleos(t)ide analogues withdrawal

Chen Shangjun,Jiang Meng,Jin Shengyuan.Department of Infectious Diseases，413nd Hospital of PLA，Zhoushan 316000，Zhejiang Province，China

Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Withdrawal；Relapse

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.021

316000浙江省舟山市解放军第413医院感染病科

陈尚军，男，44岁，副主任医师。主要从事感染性疾病诊治工作。E-mail:csj8585@126.com