不同强度的华法林对老年房颤患者肾功能和缺血性脑卒中影响的研究

吴军 郭妍 王向明 姜苏蓉 狄群 许迪

非瓣膜性房颤是最常见的心律失常之一，尤其在老年人中，80～90岁群体房颤发生率接近30%;房颤使缺血性脑卒中的发生率增加5倍，且致残率和致死率均较高［1］。目前临床对房颤患者推荐进行抗栓治疗，根据CHADS2抗栓评分和CHA2DS2-VASc出血评分对低危患者行抗血小板聚集治疗，对中高危患者进行抗凝治疗［2-4］。尽管目前出现了新型抗凝药物，如达比加群酯等，但是价格昂贵，尚难普及，华法林仍然是抗凝治疗的首选药物。本文旨在研究≥80岁高龄患者在服用不同抗凝强度的华法林和阿司匹林进行抗凝治疗后对肾功能的影响及抗凝效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2007年1月至2010年12月经心电图(或持续心电监护)及超声心动图检查确诊的非瓣膜性老年持续性或永久性房颤患者。入选标准:年龄≥80岁，性别不限，符合房颤的诊断标准。患者均经详细的心电图记录及心脏二维超声心动图证实为非瓣膜性病变。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准。入选患者均签署知情同意书并能较好地配合随访观察。排除标准:(1)由于其他严重疾病，预期生存时间＜1年;(2)经二维超声心动图证实为风湿性心脏瓣膜病;(3)人工瓣膜置换术后;(4)感染性心内膜炎;(5)6月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作史;(6)6月内有颅内出血、消化道、呼吸道及泌尿生殖系统等出血;(7)对华法林或阿司匹林过敏;(8)血压＞180/110 mmHg;(9)有严重肝、肾疾病，转氨酶超过正常参考值上限的3倍，内生肌酐清除率(Ccr)＜30 ml/min;(10)由于其他栓塞疾病，需要使用华法林的;(11)使用试验以外的抗血小板、抗凝及溶栓药物。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗及监测方法:242例患者被随机分成低强度抗凝组、标准强度抗凝组、阿司匹林组，共随访24月。前2组口服华法林(芬兰奥立安药厂)，从1.5 mg开始，每晚20:00单独服用，前后2 h不吃任何食物和药物。根据国际标准化比率(INR)值调整其剂量，维持低强度抗凝组患者INR稳定在1.5～2.0，标准强度抗凝组INR稳定在2.1～3.0。阿司匹林组患者每晚口服肠溶阿司匹林(拜耳公司生产)100 mg，不监测INR，按常规随访。华法林抗凝组服药后3 d采血监测INR，以后每周监测1次，1月后改为每月监测1次，6月后每2月监测1次，至试验结束。记录治疗前后的血常规、大小便隐血、肝功能、Ccr。凝血功能的检测采用日本Sysmex公司的全自动凝血分析仪。心脏二维超声的检测采用Philips公司的iE33超声诊断系统。观察口服华法林初始阶段血浆华法林INR的变化、达标情况，比较3组患者治疗期间颅内及全身出血情况，同时比较3组对肾功能的影响。

1.2.2 肾功能的评估:共监测了服药前、服药3月、6月、9月、12月、18月、24月时的 Ccr，计算出每个时间点的平均值，以此作为评估肾功能的变化。Ccr的计算采用中国修正的MDRD方程［5］:Ccr(ml/min·1.73 m2)=186×血肌酐(mg/dl)－1.154×年龄(年)－0.203×0.742(女性)×1.233。

1.2.3 预防栓塞事件的判断:观察有效性的终点事件为缺血性脑卒中、深静脉血栓形成、肺动脉栓塞或心肌梗死。缺血性脑卒中定义为血栓堵塞脑动脉导致脑组织缺血从而出现功能障碍。心肌梗死定义为急性胸痛，心电图和心肌标志物有动态改变。深静脉血栓形成定义为血液在深静脉系统不正常的凝结。肺动脉栓塞定义为有典型的呼吸困难、胸痛、D-二聚体升高和CT血管造影异常。

1.2.4 出血判断:为了更好地评估出血情况，根据国内外文献将出血分为3类:(1)致命性出血，即颅内出血;(2)严重出血，即胃肠道出血;(3)轻微出血，即牙龈出血、鼻腔出血、结膜出血、皮肤瘀点、血尿和咯血。

1.3 统计学处理 实验数据采用SPSS 13.0软件处理，结果以±s表示。计量资料多组间比较采用方差分析，组间比较采用SNK-q法;连续回访资料采用重复测量的方差分析;计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者基本情况 3组在合并高血压、冠心病、2型糖尿病、左心室射血分数、左心房内径、房颤患者的脑卒中CHADS2危险评分(CHADS2标准:充血性心力衰竭、原发性高血压、年龄＞75岁、2型糖尿病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作共5项，其中前4项每项1分，最后1项为2分)等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 1。

表1 3组患者基本情况比较

2.2 3组患者治疗前后肾功能变化情况 服药前、治疗后3月、6月、9月、12月、18月、24月时的Ccr见表2。24月后2组华法林抗凝组的Ccr均较服药前略有上升，而阿司匹林组较服药前有明显的下降。低强度抗凝组与标准强度抗凝组对肾功能的影响差异无统计学意义(P＞0.05)，12月后3组差异有统计学意义(P＜0.01)，且随着时间的延长，差异越大。

表2 3组患者治疗前后平均Ccr比较(±s，ml/min)

表2 3组患者治疗前后平均Ccr比较(±s，ml/min)

注:3组比较，＊＊P＜0.01

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2.3 3组患者治疗后预防栓塞事件结果 经过24月的随访，缺血性脑卒中事件在低强度抗凝组、标准强度抗凝组和阿司匹林组的发生率分别为6.2%、5.0%、16.1%，差异有统计学意义(P＜0.05)。而3组在新发心肌梗死、深静脉血栓形成、肺动脉栓塞等其他事件的发生率则无统计学差异，见表3。

2.4 3组患者经治疗后出血发生情况 低强度抗凝组致命性出血和严重出血各1例，轻微出血4例;标准强度抗凝组致命性出血6例，严重出血4例，轻微出血4例;阿司匹林组致命性出血4例，严重出血6例，轻微出血7例。低强度抗凝组总出血发生率为7.4%，标准强度抗凝组总出血发生率为23.7%，阿司匹林组总出血发生率为20.9%，3组差异有统计学意义，低强度抗凝组安全性最好，见表4。

表3 3组患者治疗后预防栓塞事件结果(n，%)

表4 3组患者出血情况结果(n，%)

3 讨论

当人体进入老年以后，肾脏发生增龄性改变，肾单位数目减少，肾小球滤过率逐步下降。研究表明，80岁以后肾小球滤过率下降30% ～40%，组织学上可以观察到肾脏出现局灶和节段性的肾小球硬化［6］。本研究主要对≥80岁老年房颤患者这一特殊群体在进行抗凝治疗的同时观察其对肾功能的影响。房颤患者进行抗凝治疗的主要目的是为了预防缺血性脑卒中，因为其心源性脑栓塞的发生率较无房颤者增加4～5倍。既往的许多临床试验和目前的指南对于CHADS2评分≥2分的房颤患者均推荐服用华法林抗凝，其获益明显超过风险［7-9］。虽然现在已有新型口服抗凝药物问世，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯，它们有着不用监测INR和明显减少出血性事件发生的益处，但是由于其价格非常昂贵，目前在中国尚无法普及。故华法林仍然是房颤抗凝治疗的首选药物。

华法林作为维生素K抑制剂，几乎完全通过肝脏细胞色素P450酶代谢清除，只有极少量华法林以原形从尿排出。有研究提示华法林可以改善血管内皮功能和血液的高凝状态，使肾微血栓溶解，改善肾血流灌注，使肾脏循环内阻力下降，增加肾血流量，缓解肾脏缺氧，延缓肾动脉硬化，改善肾功能［10］，这一结论与我们所观察的结果一致，但是对于华法林改善肾功能的分子机制还需进一步研究。终末期肾功能衰竭病人肝脏的细胞色素P450酶活性降至正常的一半，影响华法林的代谢，故需谨慎使用，以防出血［11］。我们选择Ccr≥30 ml/min的病人，肾功能相对正常或者有轻中度损害。阿司匹林作为非选择性环氧合酶抑制剂，长期服用对肾功能有一定损害作用。阿司匹林可以抑制前列腺素的合成，导致局部肾血流减少，肾血管收缩、增厚、玻璃样变，引起肾小球滤过降低，造成缺血性肾损害［12］。同时也有学者认为阿司匹林所含的水杨酸，竞争性抑制血尿酸的排泄，影响肾小管重吸收，可能导致尿酸蓄积，尿酸盐性肾衰。加之≥80岁患者基础疾病多、病程长、服用药物多、肝肾调节功能减退，药物的吸收、代谢、排泄能力下降，长期使用后会损伤肾小管、肾间质，导致肾功能减退［13］。本试验结果表明在华法林与阿司匹林对肾功能影响方面，华法林明显优于阿司匹林，对肾功能影响小，甚至有一定程度的改善作用，可能与其溶解肾微血栓，改善肾微循环有关。

既往的临床试验(如BAFTA和WASPO)已经证实标准强度的华法林对于老年房颤患者有较好的预防缺血性脑卒中的疗效［14-15］。另外日本等亚洲国家对高龄房颤患者研究结果提示低强度的华法林抗凝(INR 1.5～2.0)在达到较好预防脑卒中作用的同时更增加了其安全性［16］。我们的研究结果也提示对于≥80岁高CHADS2评分的房颤患者，标准强度和低强度的华法林较阿司匹林有更好的抗栓效果，低强度抗凝组和标准强度抗凝组有相同的预防缺血性脑卒中的疗效，同时低强度的华法林也有更佳的安全性。华法林组出血发生率低，可能与抗凝强度低和及时监测和控制INR有关;而阿司匹林组颅内出血和胃肠道出血的发生率高于低强度华法林组，可能与其本身具有抗血小板聚集及对胃肠道刺激作用有关。本研究结果显示阿司匹林组总出血率较国外临床试验结果偏高，可能与本研究人群为老年人有关。韩国一项研究提示患者在抗凝治疗期间INR出现较大波动将使得出血风险明显增大，故在初始治疗阶段需频繁监测INR使其维持在稳定的范围内［17］。因此，对于中国老年房颤患者将INR控制在1.5～2.0是一个比较合适的范围，具有较好的安全性和有效性。此外，随着目前末梢手指采血监测INR的开展，对INR的监测犹如监测血糖一样方便，这将极大地提高服用华法林的依从性和安全性。

综上所述，对于老年非瓣膜性高CHADS2评分房颤患者进行长期抗栓治疗，低强度华法林明显优于标准强度华法林和100 mg阿司匹林治疗，低强度华法林应是≥80岁这一患者群体的首选。2011年老年房颤诊治中国专家共识建议，对于≥75岁高危患者建议口服华法林，推荐的INR为1.6～2.5，但我们通过本文的研究≥80岁患者的INR目标值1.5～2.0为好，这更符合亚洲和中国人的用药标准。但是我们的研究还存在样本量偏小以及非双盲的临床试验等局限性，故对这一特殊群体的房颤抗凝治疗仍需深入研究。

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