立体定向放射治疗老年肺癌发生Ⅱ级及以上放射性肺炎危险因素分析

杨远游 程海民 穆晓峰 宁健

放射性肺炎是肺癌放疗最常见并发症，严重者可直接导致患者死亡。老年人的生理变化主要是机体老化、功能障碍，人体各系统组织器官逐渐老化衰退致机体活动减退、生物效能减低、环境适应能力减弱和器官应激能力衰减［1］，对放射性肺炎的耐受能力更差，一旦发生较高级别放射性肺炎，处理不好可导致呼吸衰竭死亡。因此，有必要对老年肺癌患者进行放疗发生放射性肺炎的风险进行评估，以指导放疗计划的优化，降低≥Ⅱ级放射性肺炎的发生。

1 资料与方法

1.1 患者资料 2004年8月至2012年8月我院收治的老年肺癌患者，随访时间均≥6月。随机抽取发生≥Ⅱ级放射性肺炎30例为观察组及未发生放射性肺炎的30例作为对照组。观察组男20例，女10例，年龄65～82岁，中位年龄75岁;体力状况评分(KPS)≤70分9例，≥80分21例;鳞癌9例，腺癌6例，病理不明者15例;炎症位于同侧肺照射野28例，同侧肺照射野+同侧肺非照射野1例，同侧肺照射野+对侧肺非照射野1例;计划靶区体积(PTV)为66.8～620.5 cm3(中位PTV为177 cm3);肺体积为2097.5～6325.2 cm3(中位体积为3378.5 cm3);临床分期:Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ期8例，Ⅳ期6例;等效生物剂量47.25～75 Gy(中位剂量为61.6 Gy);发生放射性肺炎时间1～11月(中位时间为3.5月);5例有慢性肺部疾病;18例有吸烟史;5例有化疗史;4例有抗生素治疗史;11例有高血压;10例有糖尿病;10例有心脏病史;10例靶区包括纵隔肺门淋巴结;肺V20为3.0% ～21.4%，中位肺 V20为11.05%;肺V30为1.0% ～16.7%，中位肺 V30为6%;中央型 9例，周围型21例。

对照组男20例，女10例，年龄70～84岁，中位年龄75岁;KPS≤70分15例，≥80分15例;鳞癌4例，腺癌4例，病理不明者22例;PTV为14.1～423.4 cm3(中位PTV为54.2 cm3);肺体积为1767.5～7475.4 cm3(中位体积为3615.9 cm3);临床分期:Ⅰ～Ⅱ期0例，Ⅲ期12例，Ⅳ期18例;等效生物剂量45～78.4 Gy(中位剂量为61.56 Gy);5例有慢性肺部疾病;8例有吸烟史;3例有化疗史;1例有抗生素治疗史;7例有高血压;3例有糖尿病;4例有心脏病史;4例靶区包括纵隔肺门淋巴结;肺V20为2.9% ～15.2%，中位肺V20为5.75%;肺 V30为 0.6% ～8.7%，中位肺 V30为2.95%;中央型9例，周围型21例。

1.2 治疗方法 采用深圳海博公司生产的全身伽玛射线治疗系统SGS-I型设备(超级伽马刀)进行立体定向分次放射治疗，用负压真空袋固定患者，在患者体表做好并记录标记点，采用Philips螺旋CT以5 mm层厚在平静呼吸状态下进行全胸部连续增强扫描，将图像传至伽马刀治疗计划系统(Unicom3D)进行三维重建。原发病灶大体肿瘤靶区(GTV)为影像学所见肿瘤，鳞癌以GTV沿X、Y、Z轴各方向外放6 mm为临床靶区 (CTV)，腺癌以GTV外放7～8 mm为CTV，无病理经临床诊断者外放7 mm为CTV，均以CTV外放5 mm为PTV;淋巴结转移病灶影像学所见为GTV，外放5 mm为PTV。以40% ～60%等剂量曲线为处方剂量线，中位周边剂量44 Gy(范围35～56 Gy)，单次剂量3.5～5 Gy，分10～14次完成，5次/周，1次/d。从剂量体积直方图(DVH)获取相关数据。治疗结束后，每1～3月复查血常规、血生化、肿瘤标志物，同时进行影像学检查。

1.3 放射性肺炎诊断标准 按照全美放射治疗协作组织(RTOG)标准［2］对放射性肺炎分级。(1)0:无。(2)Ⅰ级:无症状或轻微症状(干咳);轻微影像学表现。(3)Ⅱ级:中度有症状的纤维化或肺炎(中度咳嗽);低热，影像学片样改变。(4)Ⅲ级:中度有症状的纤维化或肺炎;影像学致密性改变。(5)Ⅳ级:严重呼吸功能不全/持续吸氧;辅助通气。(6)Ⅴ级:直接死于放射晚期反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 10.0软件做统计处理，采用卡方检验进行单因素分析，Logistic逐步回归法进行多因素分析，P＜0.05为具有统计学意义。从Logistic分析中得出预测分类图进行分类预测。

2 结果

单因素分析显示:PTV、照射等效生物剂量、吸烟史、化疗史、糖尿病、肺V20、肺V30和临床分期是发生放射性肺炎的危险因素(表1)。Logistic逐步回归分析显示PTV、吸烟史和化疗史是发生放射性肺炎的独立危险因素，PTV≥95.4 cm3者发生≥Ⅱ级放射性肺炎危险是PTV＜95.4 cm3者的35.703倍(P=0.013)，有吸烟史者发生≥Ⅱ级放射性肺炎危险是无吸烟史者的35.034倍(P=0.013)，有化疗史者发生≥Ⅱ级放射性肺炎危险是无化疗史者的114.158倍(P=0.006)(表2)。预测分类图显示通过模型能将观察组和对照组分开，能够较准确预测≥Ⅱ级放射性肺炎的发生(图1)。

3 讨论

放射性肺炎的发生时间一般在放射治疗后的1～3月，发生部位常与照射野一致［3］。本资料中发生放射性肺炎的中位时间为3.5月，最长者在治疗后11月才出现临床症状及影像学表现。在众多关于放射性肺炎危险因素分析文献中，主要体现在肺功能、合并基础肺疾病、照射剂量、肺平均剂量(LMD)、肺 V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35等因素［4-9］。

表1 观察组和对照组单因素分析有统计学意义的结果

表2 多因素分析有统计学意义的结果

图1 预测分类图

本组资料单因素分析中，PTV、照射等效生物剂量、吸烟史、化疗史、糖尿病、肺 V20、V30、临床分期对放射性肺炎发生的影响有统计学意义，性别、年龄、KPS、肺体积、合并慢性肺部疾病、抗生素治疗史、高血压、冠心病、靶区包括纵隔肺门淋巴结以及肺癌解剖分型对放射性肺炎发生的影响无统计学意义。虽然肺V20和V30也突出显示剂量-体积对放射性肺炎发生的影响，但本组资料的中位肺V20为9.25%和中位肺 V30为5.15%均较低。肺V20可作为评价治疗计划的参数，当V20＜25%时，一般认为治疗计划是可接受的［3］，研究认为V30应被限制在≤18%［10］，本组资料从数据上看基本都是安全的，但仍然发生放射性肺炎。Barriger等［9］回顾性分析251例(中位年龄74岁)Ⅰ～ⅡB期非小细胞肺癌经体部立体定向放射治疗发生放射性肺炎的剂量参数，中位V20为4%，其中V20≤4%组Ⅱ～Ⅳ级放射性肺炎发生率为4.3%，而V20＞4%组发生率为16.4%(P=0.03)。本组资料中大于V20、V30中位值组放射性肺炎发生率明显高于小于中位值组(70% 比30%，P＜0.01)。可见对于体部立体定向放射治疗肺癌时，V20、V30等限制参数可能需要较常规放疗的限制参数有所降低;另一方面，也可能与老年人的机体功能状况较年龄较小者差有关。从单因素分析结果看，肺V20＜9.25%、V30＜5.15%者放射性肺炎发生率明显降低，差异有显著统计学意义(P均＜0.01)，因此，立体定向放射治疗时，如能将肺V20、V30分别控制在＜9.25%、＜5.15%，可能对降低≥Ⅱ级放射性肺炎发生有重要意义。老年人常常合并高血压、糖尿病、冠心病等老年性疾病，单因素分析中也发现糖尿病对放射性肺炎发生的影响有统计学意义，这与韩蕾等［7］和宋浩等［11］报道一致。

Logistic多因素回归分析筛选后PTV、吸烟史和化疗史为放射性肺炎的独立危险因素。本数据的中位PTV为3523 cm3，相当于直径约为4.5 cm的肿瘤体积，临床T分期在T2以上，这可能与单因素分析中临床分期对放射性肺炎发生有影响相呼应，肿瘤体积越大者，发生放射性肺炎的风险越大。有吸烟史的老年人，其吸烟年龄常常＞30年，长期吸烟易导致吸烟相关性呼吸细支气管炎并间质性肺疾病(SR-BILD)，组织学上表现为炎性细胞浸润和间质纤维化［12］。放疗后的炎症介质所介导的急性免疫反应在SR-BILD基础上可能进一步加重炎性反应，增加放射性肺炎发生的风险。然而，蔡英全［13］认为吸烟者放射引起的炎性反应受到抑制和低氧与免疫抑制作用等原因致耐受性增加而发生率低，Vogelius等［14］对文献进行回顾分析亦得出吸烟史趋向于预防放射性肺炎的结论(OR=0.7，P=0.06)，持续吸烟能预防放射性肺炎(OR=0.6，P=0.008)。因此，吸烟对放射性肺炎的影响可能需要进一步研究。化疗药物可引起肺损伤，主要通过损伤肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮，其中有细胞因子和氧自由基的参与;化疗药物还可直接损害肺泡毛细血管内皮以及药物所致的免疫细胞介导的细胞损伤而导致肺损伤［15］，文献报道化疗与放射性肺炎发生存在相关性［10，16-18］，本组资料分析结果与文献相符。

本资料分析的结果提示，对老年肺癌患者进行立体定向放射治疗时，应该更加严格限制剂量-体积参数，综合考虑老年人的机体状况，特别是肿瘤体积较大者、有化疗史者及吸烟史者明显增加放射性肺炎发生的风险，临床工作中应给予个体化放疗方案以降低放射性肺炎的发生。

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