低强度华法林抗凝治疗75岁以上房颤患者疗效与安全性观察

李晓丽 曹顺华 张晓霞 王东春

心房颤动(简称房颤)是老年人最常见的心律失常。每年非瓣膜性房颤患者脑卒中发生率为5%，比无房颤者高5～7倍［1］。房颤的发病率随年龄增加而增加。调查显示，50～59岁人群发病率为0.5%，60～69岁为1.8%，70～79岁为4.8%，80～89岁为8.8%［2］。房颤最大的危害为血栓栓塞，尤其是缺血性脑卒中，发生率高达36.2%［3］。防治血栓栓塞事件已成为房颤治疗的主要目的。华法林是房颤患者防治血栓栓塞的首选药物，可使房颤患者卒中的相对危险度降低64%，全因死亡率降低26%［4］，但长期服用有可能引起出血等不良反应。华法林抗凝治疗的理想目标是既要有效降低血栓栓塞事件的发生率，又要避免严重出血事件发生。如何正确使用华法林及加强用药期间的安全管理，以保证抗凝治疗的有效性和安全性，一直是医护人员面临的重要课题。本研究以≥75岁非瓣膜性房颤患者为研究对象，观察低强度华法林抗凝治疗的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月至2013年6月我院老年病房及门诊复治的经心电图和超声心动图检查确诊的非瓣膜性≥75岁房颤患者150例，房颤分型按照“3P”分类法［5］，其中阵发性房颤48 例(32.0%)，持续性房颤 35例(23.3%)，永久性房颤 67例(44.7%)。150例患者中，合并高血压93例，既往有短暂性脑缺血发作和脑梗死病史15例，合并有冠心病88例，糖尿病46例，心力衰竭30例。排除风湿性心脏瓣膜病、感染性心内膜炎及严重肝、肾功能损害患者，半年内无脑卒中或短暂性脑缺血发作，无颅内出血、消化道出血、血液系统及其他出血性疾病，并能定期随诊者列为入选对象。入选病例分为华法林组和阿司匹林组。其中华法林组82例，男50例，女32例，年龄76～90岁，平均(81.2±6.8)岁;阿司匹林组68例，男45例，女23例，年龄75～93岁，平均(80.1±7.2)岁。2组病例构成差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 给药方法:所有入选的房颤患者均经三大常规、大便隐血、肝肾功能及国际标准化比值(INR)测定。华法林组入选后服用华法林(芬兰奥利安)，起始剂量为3.0 mg/d，开始服药后每3 d测1次INR。根据INR值调整华法林用量，若开始服药后5～7 d监测INR＞2.0，华法林减量0.75 mg后继续服用;若INR＜1.6，华法林增加0.75 mg后继续服用，每次调整剂量后3～5 d复查INR，直到INR连续2次稳定在目标范围1.6～2.0内。此后每月测1～2次INR，监测时间为1年。如出现严重出血事件则立即停药，轻度出血者在严密监测下继续用药。阿司匹林组采用小剂量(100 mg/d)阿司匹林(德国拜耳)顿服。

1.2.2 观察指标:观察治疗期间患者血栓栓塞事件发生率及出血等不良反应发生率。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料以百分数表示，2组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组不良事件发生情况 1年内华法林组血栓栓塞(脑栓塞)发生人数为4例(4.9%)，阿司匹林组血栓栓塞(脑栓塞)发生人数为10例(14.7%)，华法林组血栓栓塞事件发生率明显低于阿司匹林组，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 2组不良反应发生情况 2组出现牙龈出血、镜下血尿、皮下出血及鼻出血人数和发生率见表1。华法林组不良反应发生率与阿司匹林组相当(6.1% 比5.9%)，2组差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 2组不良反应发生情况(n)

上述出血并发症均为轻度，在严密监测下对症处理并继续用药，1周后症状消失。

3 讨论

随着我国人口老龄化的加剧，非瓣膜性房颤已经成为血栓栓塞的重要原因［6］。调查显示，在非瓣膜性房颤患者中，70～79岁卒中相对危险性为18.8%，80～89岁为30.7%以上［7］。国内外多项随机对照研究证实，口服华法林能显著降低房颤患者脑卒中风险，但≥80岁患者出血风险相对增加［8-9］。所以，对于老年房颤患者是否适合华法林抗凝治疗曾是一个有争论的问题。

2001年美国胸科医师协会制定的有关房颤治疗指南和2004年ACCP-7抗血栓治疗理事会均提出，对≥75岁的患者，如果没有禁忌证，都应该进行抗凝治疗［10］。在欧美国家，房颤应用华法林抗凝治疗者为50%左右，而在中国，华法林的使用率不超过10%［4］。国内调查显示［11］，＞97%的患者从不服用华法林抗凝治疗，住院患者服用华法林仅占0.6% ～0.9%。老年房颤患者拒绝服用华法林抗凝的原因是担心其导致出血并发症及频繁监测INR带来的不便。目前，临床上对于高龄房颤患者多以阿斯匹林替代华法林。研究显示，阿司匹林与华法林相比较，房颤患者发生栓塞的危险性明显增加，与华法林相比上升约30% ～49%［6］。阿司匹林虽能抑制血小板功能，但对高凝状态无影响，特别是在≥75岁患者，不能有效预防严重卒中或卒中复发，阿司匹林仅限于卒中低危患者，不能替代华法林［12］。

由于华法林的治疗窗口很窄，小剂量变化也会引起血栓或出血［12］。研究表明，当INR＜1.5时，华法林抗血栓效果明显降低，易发生血栓栓塞事件［13］。而当INR＞3.0时，出血率明显增高，尤其是老年人，有脑卒中史、胃肠道出血史、肾功能不全的患者。因此，越是老年患者口服华法林的出血风险越高，但抗凝治疗的获益超过风险［7］。年龄不仅是卒中的高危因素，也是出血的独立危险因素［14］。所以，华法林抗凝治疗期间应严密监测INR，以防血栓栓塞或出血事件发生。华法林导致的出血并发症原因复杂，与是否规律服药、华法林的敏感性及食物和药物干扰等有关，但主要与抗凝强度有关［15］。因此房颤患者在应用华法林抗凝时，必须在有效的抗凝强度下，对华法林的治疗安全性和有效性进行评价。

一些学者认为，老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值(1.8～2.5)，但这一观点缺乏大型临床研究证据。2012年中国专家共识没有对老年房颤患者应用华法林抗凝作出特别规定，仅推荐老年患者与一般成年人采取相同的INR目标值(2.0～3.0)［16］，而老年人即使抗凝强度低也容易发生出血危险［17］。因此，在本研究中，我们尝试对≥75岁非瓣膜性房颤患者予以低强度华法林抗凝治疗，并将INR控制在1.6～2.0，结果表明，华法林组与阿司匹林组(100 mg)相比，华法林明显降低血栓栓塞事件发生率(P＜0.05)，而2组出血风险相似(P＞0.05)，表明应用华法林低强度抗凝治疗仍是安全、有效的。当然，老年房颤患者抗凝治疗目前仍是一个挑战。由于本研究存在样本量小，研究时间短等方面不足，对老年房颤患者抗凝治疗研究仍有待深入。

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