17种世界首报染色体异常核型遗传分析及与脆性部位关系分析

张清健，郑立新，田佩玲，叶嘉玲，杨 卫，王柏贤，徐珊珊，周冰燚，赵文忠，蔡慧娜，方俊宇，朱志勇

17种世界首报染色体异常核型遗传分析及与脆性部位关系分析

张清健＊，郑立新，田佩玲，叶嘉玲，杨 卫，王柏贤，徐珊珊，周冰燚，赵文忠，蔡慧娜，方俊宇，朱志勇

（广东省计划生育科学技术研究所优生科，广东广州510600）

目的 探讨不育患者中世界首报染色体异常核型与不孕不育及脆性部位的关系。方法 采用外周血淋巴细胞染色体培养技术，常规G显带核型分析。结果 在2911例不育患者中，共检出异常染色体核型353例，其中世界首次发现染色体异常核型17例，其中平衡易位16例，染色体臂间倒位1例。17例世界首报核型中有15个断裂位点为染色体的脆性部位，所占比例高达44．1%（15／34）。结论 染色体异常是导致不良孕产、不孕不育的重要原因之一。染色体断裂位点与脆性部位有紧密的关系。

世界首报；核型分析；脆性部位

（Chin J Lab Diagn，2014：18：0203）

不育症是人类生殖研究中的一个重要课题，据世界卫生组织资料［1］显示，不育症患者约占育龄夫妇的8%。染色体异常是引起不育的重要因素之一。异常染色体的断裂位点往往累及多个基因，携带者表现为多系统的综合征状。根据患者特殊的临床表现，可为疾病基因筛选、定位提供重要的线索。因此，世界首报染色体异常核型的发现与鉴定对不孕不育诊断以及疾病基因筛选、定位具有重要的指导意义。本文对2911例不育患者进行染色体核型分析，以探讨染色体异常不育患者中世界首报染色体异常核型与不孕不育及脆性部位的关系。

1 对象与方法

1．1 对象

2911例不育患者均来自不育及遗传咨询门诊，年龄22－44岁，夫妻同居两年以上有正常性生活，未采取避孕，且排除女方因素，未能受孕者。

1．2 细胞遗传学检查

采用本室常规方法制备外周血染色体检查，进行G显带分析，必要时进行C显带联合分析，计数中期分裂相30个，嵌合型计数100例，分析3个分裂相。核型分析按人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN 2005）进行。

2 结果

2．1 17种世界首次发现的染色体畸变核型

在2911例不育患者中，共检出异常染色体核型353例，其中17例世界罕见的染色体异常核型，经医学遗传学国家培训中心鉴定为世界首报，并收入《中国人类染色体异常核型数据库》。在17例世界首报染色体异常核型中有12例常染色体异常，5例性染色体异常；有16例染色体平衡易位，1例染色体臂间倒位。见表1。

表1 17种世界首次发现染色体畸变核型及主要临床表现

2．2 脆性位点部位的分布

本研究中发现普通型脆性位点部位12种，其16q22出现2次，1p22、1q21、1q31、1q42、2q37、4q31、10q22、17q23、19q13、Xq22、Yq12出现1次；罕见型脆性部位1种，为12q13出现2次。

3 讨论

平衡易位是自然流产的重要原因之一，平衡易位携带者因无遗传物质的丢失通常表型正常，普通人群发生率为1／560［2］。根据经典的遗传学理论，相互易位有1／18的机率生育正常后代，有1／18生育携带者，其余16／18则为异常配子，致使子代多为部分单体或三体，造成男性不育 （少精子、死精子、无精子等），女性不育或流产、死胎，少数婴儿可成活，但常表现种种畸形和异常。

17例世界首报染色体异常核型中，平衡易位所占比率最大，占94．1%（16／17），因而平衡易位是导致不孕不育的最主要原因。染色体易位导致的不孕不育，其原因可能是同源染色体在减数分裂前期不能联合，造成配子染色体的大量重复与缺失，从而使各种基因组产生不平衡，导致异常配子的比率上升造成不良妊娠，或导致配子死亡造成少精子症或无精子症。本文16例世界首报染色体平衡易位患者中有2例无精子症、1例少精子症和1例妻不良妊娠史。

倒位染色体的携带者，在形成生殖细胞的减数分裂过程中，根据在配子形成中同源染色体节段相互配对的规律，它将形成特有的倒位圈。一般来说，其倒位片段越短，则其重复和缺失的部分越长，形成配子和合子正常发育的可能性越小，临床上表现为婚后不育、早期流产和死产的比例越高，娩出子女的可能性相对低，本文1例世界首报倒位染色体携带者临床表现为不育；而倒位片段越长，则其重复和缺失部分越短，其配子和受精卵正常发育的可能性越大，娩出畸形胎儿的危险性相对较高。因此，必须加强携带者的检出及其妻妊孕时的产前诊断，以防止患儿的出生。

倒位的染色体对人类生育能力的影响：① 减数分裂开始时，倒立的染色体和同源染色体之间的配对发生困难，造成配子少或差或两者兼有；② 单纯倒位的携带者，若因倒位仅引起微小损伤，则可传给下一代；若倒位的染色体为Y染色体，并损伤到主要的生精相关基因，则可造成患者严重少精子而不育［3］；③ 倒位染色体的携带者，理论上可形成4种不同的配子：一种为正常染色体，一种为倒位染色体；另二种由于倒位片段和另一下常染色体的相应片段发生了交换，可形成二种均带有部分重复及部分缺失的重排染色体。因此，倒位染色体的携带者，理论上仅有1／4的希望生一个正常的婴儿。

染色体的脆性部位就是在接触某些特殊化学物质或在一定的体外培养条件下所出现的非随机的染色体裂隙和断裂，并可导致染色体缺失、无着丝粒断片、辐射体和微核的形成［4］。脆性部位是染色体重排的“诱发因素”，表现出了染色体不稳定性特征。在减数分裂中，脆性部位可能是染色体断裂的热点，脆性部位断裂后可以导致染色体重排。

脆性位点部位共88种，又分为普通型（70种）和罕见型（18种）脆性部位两大类［4］。本研究中17例世界首报核型中全部染色体断裂位点共计34个，其中15个断裂位点为染色体的脆性部位，所占比例高达44．1%（15／34），这表明染色体断裂位点与脆性部位有紧密的关系。

综上所述，染色体异常会影响患者的配子的形成，造成配子数目的减少或／和异常配子的比率的增多而导致不孕不育以及不良孕产。因此，对临床表现为女性习惯性流产、死胎、死产、原发性闭经、原发不孕以及男性少、弱、畸形精子病的患者进行染色体核型分析并给予婚配、生育指导，这对于降低出生缺陷发病率，提高我国人口素质有重要意义。另外，染色体的脆性部位是染色体断裂的热点，染色体断裂位点与脆性部位有紧密的关系。

志谢 本研究17例世界首报染色体异常核型经中南大学湘雅医学院中国医学遗传学国家重点实验室夏家辉院士、戴和平教授和邬玲仟教授鉴定，特此致谢。

［1］Patrick JR，Frank HC，Timothy BH，et al．WHO manual for the standardized investigation，diagnosis and management of the infertile male［M］．United Kingdom Cambridge University Press，2000：1．

［2］Antonino F，Antonio P，Sandra S．Incidence of non－age－dependent chromosomal abnormalities：apopulation－based study on 88965 amniocenteses［J］．Eur J Human Genetics，2009，17：897．

［3］Causio F，Canale D，Schonauer LM，et al．Breakpoint of a Y chromosome pericentric inversion in the DAZ gene area．A case report［J］．J Reprod Med，2000，45（7）：591．

［4］夏家辉，李麓芸．染色体病［M］．北京：科学出版社，1989：321．

Genetic analysis of 17 abnormal karyotypes of the first reported in the world and the relationship between abnormal karyo－types and fragile Sites

ZHANG Qing－jian，ZHENG Li－xin，TIAN Pei－ling，et al．
（Genetics Department OF Family Planning Research Institute of GuangDong Province，Guangzhou510600，China）

Objective To investigate the relationship between novel abnormal karyotypes and infertility in infertile patients and the relationship between abnormal karyotypes and fragile sites．Methods Chromosome specimens were made using routine culture of peripheral blood lymphocytes．Karyotyping was conducted mainly by G banding．Results 353cases abnormal chromosomes were observed in 2911cases of infertile patients．And 17cases of novel abnormal karyotypes were observed，including 16cases of balanced translocation and 1case of pericentric inversion．15fracture locus from 17cases of abnormal karyotypes were chromosome fragile sites，the proportion is as high as 44．1%（15／34）．Conclusion Chromosome abnormality is one of main factors for abnormal pregnancy and infertility．There is a close relationship between chromosomal breakpoints and fragile sites．

first reported in the world；karyotype；fragile sites

Q813．4

A

张清健（1977－），男，山东费县人，副主任技师，硕士，研究方向：生殖遗传学。

2013－04－20）

1007－4287（2014）02－0203－03

广东省计生委项目（编号：2008009）

＊通讯作者