不对称催化氢化反应研究

周其林，谢建华，朱守非，王立新

(南开大学化学学院 天津 300071)

1 研究背景和代表性研究成果

1.1 研究背景

随着科学研究的深入，人们逐渐认识到自然界的许多现象，特别是生命现象与手性密切相关。由于基本生命要素，蛋白质和 DNA都是手性的，当手性药物、手性农药等作用于生物体时，两个对映异构体往往表现出不同的，甚至相反的生物活性。研究手性现象、发展手性技术首先要有单一异构体的手性化合物。但是天然界所能提供的单一异构体手性化合物的种类非常有限，传统的合成方法也只能得到这些手性化合物的消旋体。因此发展新的不对称合成方法就成了有机化学家面临的新挑战。这是不对称合成得以迅速发展的科学背景。

高效不对称合成研究的另一个动力是手性化合物巨大的市场需求，仅手性药物一项 2005年全球销售额就超过 1,700亿美元。其他如手性液晶材料、手性非线性光学材料等手性材料的应用也越来越广泛。不对称合成研究与产业化的结合非常紧密，很多新的高效不对称合成方法一经发现很快就被应用于手性化合物的工业生产。[1]

不对称催化氢化反应是最经济、最清洁、最高效的不对称合成方法。20世纪70年代Knowles等就利用不对称氢化方法实现了手性药物 L-多巴的工业合成，这开创了手性合成工业化应用的先河。Noyori发展了手性双膦配体 BINAP及其过渡金属催化剂，实现了多类不对称催化氢化反应，并将其应用于多种手性药物的工业合成中。这两位化学家以其在不对称催化氢化领域的卓越贡献荣膺 2001年诺贝尔化学奖。[2]

在不对称催化氢化领域，虽然已经有很多手性配体和催化剂报道，但是整体而言，真正高效的手性配体和催化剂还很少，仍有很多重要氢化反应不能实现高效的手性诱导。这些问题都直接影响了不对称催化氢化的实际应用。本项目就是针对这种情况，通过设计合成原创性手性配体和催化剂，发展高效、高选择性的不对称催化氢化新反应，推动不对称催化氢化反应研究的发展，同时为我国的手性药物等产业的建立和发展提供手性技术。

1.2 代表性研究成果

手性配体和催化剂是不对称诱导的源泉。因此发展高效高选择性的不对称催化氢化反应，关键是设计合成相应的手性配体和催化剂。虽然人们已经发展了很多用于不对称催化氢化的配体和催化剂，但是这些配体和催化剂往往存在稳定性差、底物适用范围窄、活性低、反应条件苛刻等问题，真正高效的手性配体和催化剂很少。本项目通过系统深入的研究，从发展原创性手性配体和催化剂入手，实现了一系列潜手性酮、α-取代羰基化合物、不饱和羧酸、非保护烯胺等的不对称氢化反应，所取得的活性和对映选择性都是同类反应的最好水平。

图1 简单酮的超高效不对称催化氢化反应Fig.1 Ultra-efficient catalytic asymmetric hydrogenation reactions of simple ketones

2 酮的不对称催化氢化反应研究

羰基化合物的不对称催化氢化反应是合成手性醇类化合物最重要的方法之一，它在手性药物和天然产物的不对称合成中有着非常重要的用途。最近，我们发展了一类超高效手性螺环氨基膦铱催化剂 Ir-SpiroPAP，实现了酮的不对称氢化反应，获得了优秀的对映选择性(＞99% ee)和高达 455万的转化数(TON)，转化频率(TOF)也达到 33,000,h-1。这是目前报道的最高效的不对称催化氢化反应，成果发表在Angew.Chem.Int.Ed.上，并被选为封面文章。[3]简单酮高效不对称催化氢化反应的开创者之一Ohkuma评述这一工作“是目前报道的分子催化剂催化的氢化反应的最高 TON”。[4]这一研究成果还被Synfacts[2011(10)：1,107]、Org.Process Res.Dev.[2012(16)：535；2012(16)：1,887]等期刊作为研究亮点介绍。目前，该方法已被浙江九洲制药有限公司成功应用于手性药物如Rivastigmine等的生产(见图1)。[5]

3 伴随动态动力学拆分的不对称催化氢化反应研究

伴随动态动力学拆分的不对称催化氢化是通过在氢化反应条件下易于消旋化的底物的对映选择性氢化，它将底物的两个对映异构体全部转化为单一构型的手性产物，这是合成含多手性中心化合物的有效方法。一般而言，在酮的氢化反应中至少要产生一个新的手性中心，而在醛的氢化反应中却无新的手性中心产生，这也是醛化合物的不对称催化氢化反应的对映选择性难以控制的原因所在。我们首次开展了芳基醛化合物的不对称氢化反应研究，发现手性螺环双膦−钌−双胺催化剂具有很高的手性识别能力，对映选择性最高达96% ee，TON达到5,000。这一方法被成功用于手性农药高氰戊菊酯(S)-Fenvalerate和脱氧合酶抑制剂 BAY×1,005的合成。[6]Senanayake等最近在“催化剂在制药工业中的影响越来越大”一文中对该成果进行了详细的评述，他们认为该方法是通过动态动力学拆分不对称催化氢化合成手性药物的极好例子之一(见图2)。[7]

图2 手性螺环双膦-钌-双胺催化的-芳基醛化合物的不对称氢化Fig.2 Asymmetric hydrogenation reactions of α -aryl aldehydes catalyzed by chiral spiro ruthenium complexes

4 不饱和羧酸的不对称催化氢化反应研究

图3 Ir-(Sa，S)-DTB-SIPHOX催化的α，β -不饱和羧酸的不对称氢化及用该方法合成的手性药物分子Fig.3 Ir-(Sa，S)-DTB-SIPHOX-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions of α，β -unsaturated carboxylic acids and the chiral drugs synthesized by these hydrogenation reactions

手性羧酸是药物和天然产物的不对称合成中的一类重要结构单元。过渡金属催化潜手性不饱和羧酸的不对称氢化反应是合成手性羧酸类化合物最有效和原子经济性最好的方法之一，是当前学术界和工业界的热点研究领域。经过多年努力，人们已经开发出一些手性钌、铑络合物催化剂，它们在不饱和羧酸的不对称氢化反应中取得了很好的催化效果。然而，大多数已知的手性催化剂仍然存在着诸如催化剂用量较高、底物范围窄、反应条件比较苛刻、反应时间过长等缺点。我们发展了一系列手性螺环膦-噁唑啉配体的铱络合物催化剂 Ir-(Sa，S)-DTB-SIPHOX，成功实现了α-烷基肉桂酸、顺芷酸同系物和α-芳/烷氧基肉桂酸等多种α, β-不饱和羧酸的不对称催化氢化。该反应条件温和(通常使用 6,atm H2)，活性和对映选择性高(S/C 高达 10,000，＞99% ee)，底物适用范围很广，代表了不饱和羧酸催化氢化的最好水平。[8]Synfact(2008，1070)重点介绍了这一成果，称其为不饱和羧酸的不对称氢化“设定了一个高标杆”，“将会在实验室和工业界获得广泛应用”。铱催化氢化专家Burgess教授最近也特别撰文指出“手性螺环膦-氮配体铱催化剂在羧酸的氢化反应中给出迄今最高的对映选择性”，“使用该催化剂实现如此多样底物的氢化，同样令人印象深刻”。[9]最近，著名制药公司罗氏公司使用该不对称氢化反应完成了治疗 II型糖尿病的新型手性药物 Aligtazar的合成。[10]浙江九洲制药有限公司也成功将其应用于手性药物Silodosin的不对称合成(见图3)。[11]

5 非保护烯胺的不对称催化氢化反应研究

手性叔胺化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，非保护烯胺的不对称催化氢化反应是合成这类手性胺最直接的方法之一。然而因非保护烯胺未含有与金属具有螯合作用的酰基而影响了催化剂的手性传递，以及氢化产物对催化剂的毒化作用使非保护烯酰胺的不对称催化氢化成为不对称氢化反应研究领域的难题。我们发现手性螺环单齿亚磷酰胺配体和铱的络合物催化剂Ir-(Sa，R，R)-SIPHOS-pe可以高效、高对映选择性地催化氢化非保护环状烯胺，反应条件非常温和(室温、常压)，对映选择性高达98% ee，为手性环状叔胺化合物的合成提供了一个新的高效方法，并被用于天然产物 Crispine A和Carnegine的高效合成。[12]手性胺合成专家Nugent对该工作进行了详细介绍(见图4)。[13]

图4 Ir-(Sa，R，R)-SIPHOS-pe催化的环状烯胺的不对称氢化Fig.4 Ir-(Sa，R，R)-SIPHOS-pe-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions of cyclic enamines

6 总 结

本项目集中研究了不对称催化氢化反应，取得的成果主要有：①设计合成了手性螺环氨基膦配体及相应的铱催化剂，发现该催化剂在酮的氢化反应中具有很高的活性和对映选择性，是目前世界上报道的最高效的不对称氢化催化剂；②首次发现手性螺环双膦-钌-双胺催化剂能够高效、高选择性地催化α-取代醛的不对称催化氢化；③首次使用手性螺环膦-噁唑啉铱催化剂实现了多种类型不饱和羧酸的高对映选择性氢化，其结果全面超过文献报道的催化剂；④首次将手性螺环单磷配体铱催化剂应用于非保护烯胺这类极具挑战性底物的不对称氢化，并且取得了该反应目前最高的对映选择性。项目发展了 30多个原创性手性配体和催化剂，实现了 4大类 20多种高效、高选择性的不对称氢化反应。共发表SCI论文 24篇，其中在化学领域的顶级期刊JACS和ACIE上发表论文 10篇。这些成果显著提高了我国在不对称催化氢化领域的研究水平。

本项目研究成果受到国内外同行的高度评价，多次被一些国际著名期刊Adv.Synth.Catal.、ACS Catal.、Chem.Rec.等重点评述，还多次被Synfact、Org.Process Res.Dev.等期刊作为亮点介绍。项目负责人受邀在国际著名期刊Acc.Chem.Res.，Chem.Rev.和Chem.Soc.Rev.上撰写研究评述，还受著名出版社Wiley-VCH邀请主编了《Privileged Ligands in Catalysis》一书。[16]项目负责人应邀在重要学术会议上作特邀报告 25次。这些都说明本项目的研究处于国际领先地位。

本项目发展的不对称催化氢化反应催化剂表现出极高的活性和对映选择性，部分成果已被国内外制药企业应用于手性药物的合成中。如国际知名制药公司罗氏制药公司将手性螺环膦-噁唑啉铱催化剂应用于治疗糖尿病的新药Aleglitazar的合成。浙江九洲制药公司则将超高效的手性螺环铱催化剂用于手性药物 Rivastigmine的生产，还将手性螺环膦-噁唑啉铱催化剂应用于手性药物Silodosin的不对称合成。

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