放疗联合培美曲塞化疗和厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌的疗效观察

梁彩霞，罗海涛，胡建新，古伟光，贺志仁，徐敏

（南方医科大学附属南海医院呼吸内科1、肿瘤科2，广东 佛山 528200）

放疗联合培美曲塞化疗和厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌的疗效观察

梁彩霞1，罗海涛2，胡建新2，古伟光2，贺志仁2，徐敏2

（南方医科大学附属南海医院呼吸内科1、肿瘤科2，广东 佛山 528200）

目的评价三维适形放疗同步培美曲塞化疗和厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌的近期疗效及毒副反应。方法58例局部晚期肺非鳞癌患者随机分为治疗组30例和对照组28例，对照组行三维适形放疗(3DCRT)当天接受TP方案(紫杉醇175 mg/m2d1，DDP 20 mg/m2d1～4)化疗1个疗程，第三周再按该方案化疗；放疗结束后每3周按该化疗方案化疗4个疗程。治疗组行三维适形(3DCRT)放疗当天接受PD方案(培美曲塞500 mg/m2，顺铂20 mg/m2d1～4)化疗1个疗程，第三周再按该方案化疗；放疗结束后每3周按该化疗方案化疗4个疗程后，口服厄洛替尼至病情进展。结果所有患者均能完成治疗，无中间停药病例，放疗后都可继续进行不同时间的靶向药物治疗，中位用药时间21.3个月。治疗组CR 7例(23.3%)，PR例19例(63.3%)，RR为86.7%，CBR为93.3%。对照组CR 3例(10.7%)，PR例13例(46.4%)，RR为57.1%，CBR为67.9%。治疗组CR、PR、RR、CBR明显高于对照组，特别是RR、CBR，其差异均具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组在白细胞、血小板减少和恶心呕吐等不良反应方面显著比对照组少，差异具有统计学意义(P＜0.05)。所有不良反应经处理后均能顺利完成治疗。结论三维适形放疗同期培美曲塞化疗和厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌，近期疗效显著，且毒副作用较少，是一种安全而有效的治疗手段。

局部晚期肺非鳞癌；三维适形放疗；培美曲塞；厄洛替尼；维持治疗

肺癌成为目前我国发病率及死亡率逐年上升的最大恶性肿瘤，30%～40%的非小细胞肺癌在诊断时已经属于晚期，失去手术切除机会，文献报道治愈率仅为10%[1]。三维适形放疗(3D-CRT)联合含铂的两药放化疗成为局部晚期肺非鳞癌的标准一线方案[2]。由于化疗的毒性，多数患者难以继续耐受二线治疗，因此，为提高疗效和改善生活质量，近年来研究比较多的是维持治疗。目前有关放疗联合培美曲塞化疗治疗局部晚期肺非鳞癌已取得一定的疗效[3]，本文旨在评价三维适形放疗同步培美曲塞化疗和厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌的近期疗效及毒副反应，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年7月至2013年3月期间于我院收治的58例局部晚期肺非鳞癌患者作为研究对象，其中男性39例，女性19例，年龄35～78岁，平均48.6岁。所有患者均经过病理组织学或细胞学证实为非鳞癌，病理类型均为腺癌、大细胞癌、类癌、黏液性腺癌，且不能手术或患者拒绝手术治疗。其中ⅢA期22例，ⅢB期36例，根据RECIST评价标准至少有1个可测量的病灶，身体状况评分(PS)0～1，无主要器官的功能障碍，无放化疗禁忌证，治疗前1个月内未行任何放化疗、靶向治疗等其他抗肿瘤治疗，能够理解本治疗情况并签署知情同意书。将所有患者随机分为对照组(n=28)与治疗组(n=30)，两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的临床资料对比表（例）

1.2 化疗方法(1)对照组：所有患者行三维适形放疗（3DCRT）当天接受TP方案(紫杉醇175 mg/m2d1，DDP 20 mg/m2d1～4)化疗1个疗程，第3周再按该方案化疗；放疗结束后每3周按该化疗方案化疗4个疗程。(2)治疗组：所有患者行三维适形(3DCRT)放疗当天接受PD(培美曲塞500 mg/m2，顺铂20 mg/m2d1～4)化疗，3周为一个疗程，培美曲塞第1次给药前7 d开始补充叶酸(5 mg/d，口服)，培美曲塞最后1次给药后21 d停用及维生素B12(1 mg/次，肌肉注射，每3周1次)，给药前1 d、给药当天和给药后1 d连服3 d地塞米松(4 mg/次，2次/d，口服)；放疗结束后每3周按该化疗方案化疗4个疗程后，口服厄洛替尼至病情进展。

1.3 放疗方法均采用三维适形放疗(3DCRT)，用真空袋固定体位，然后在CT模拟定位机扫描。放射源选用直线加速器6MV-X线，靶区定义根据ICRU50和62号报告，GTV包括肺原发病灶和转移淋巴结，CTV为肺部原发病灶外放8 mm，转移淋巴结外放6 mm，PTV为CTV加上运动范围及摆位误差，在CTV基础上外放10～15 mm，所有患者不做预防性淋巴结照射。风险器官主要为食管、脊髓、心脏及胃等，根据剂量体积直方图(DVH图)参数评估V20、V30及平均肺剂量。放疗剂量，设3～5个野，常规分割，每次1.8～2.0 Gy，每周5 d，连续照射，中位照射剂量66 Gy。

1.4 疗效评定标准患者均接受4～6个周期含铂一线标准方案化疗，采用《WHO关于实体瘤疗效评价标准》。完全缓解(CR)：所有可见病灶均完全消失，疗效维持4周以上；部分缓解(PR)：各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小50%以上，并至少维持4周以上；稳定病情(SD)：各病灶最大双径乘积总和或单径总和缩小不足25%或增大小于25%，无新病灶出现，并至少维持4周以上；病情进展(PD)：至少其中一个病灶的双径乘积或单径增大25%以上，或出现新病灶，或不能判断。临床有效率RR=CR+PR/总例数× 100%，临床受益率CBR=CR+PR+SD/总例数× 100%。不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良反应标准(2.0版)评价，依照世界卫生组织标准分为0～Ⅳ级[4]。

1.5 统计学方法应用SPSS16.0软件进行统计学分析，计数资料以率表示，两组率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较所有患者均能完成治疗，无中间停药病例，放疗后都可继续进行不同时间的靶向药物治疗，中位用药时间21.3个月。治疗组：CR 7例、PR 19例、SD 2例、PD 2例。对照组：CR 3例、PR 13例、SD 3例、PD 9例。治疗组CR、PR、RR、CBR明显高于对照组，两组患者RR、CBR数据差异具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者近期疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者的毒副反应比较不良反应主要表现为白细胞、血小板减少、恶心呕吐、皮疹、肝肾功能损害。两组比较，治疗组的白细胞、血小板减少和恶心呕吐等不良反应显著比对照组少，差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗组出现皮疹较多，经处理后均能顺利完成治疗，两组肝肾功能损害方面的差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组患者的毒副反应比较（例）

3 讨论

非小细胞肺癌(NSCLC)确诊时大部分已不能进行手术切除，肺癌对放射线敏感，故可使用放疗方法，而三维适形放疗(3DCRT)使靶区外正常组织接受照射的剂量减少，从而提高靶区内病灶的照射剂量，减轻放疗反应，提高患者的生活质量，而临床为进一步提高疗效，更多的将其联合药物治疗。培美曲塞是目前治疗肺腺癌最为有效且不良反应较小的化疗药，有效率高达30%，培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制，发挥抗肿瘤作用[5-6]，其毒副反应轻微，具有高效、低度的特点而被推荐用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗。山东大学附属齐鲁医院宋轶鹏等[7]、同济大学附属上海市肺科医院蔡勇等[8]、Gadgeel等[9]、Gardenal等[10]报道了放疗联合培美曲塞和顺铂同期化疗局部晚期非小细胞肺癌的临床研究，显示培美曲塞和顺铂同期放疗对局部晚期非小细胞肺癌患者具有较好的近期疗效，副作用可耐受。资料研究表明[3]，三维适形放疗联合顺铂和培美曲塞化疗作为局部晚期肺非鳞癌的一线治疗手段，已取得一定临床疗效，且毒副作用较少，并使患者能保持良好的体能状态，能更好接受厄洛替尼靶向药物维持治疗。维持治疗就是经过一线化疗后取得临床获益(CR+PR+SD)的患者，接受进一步药物治疗，采用最有效的药物或方案，使疗效达到最优化，提高患者的生活质量。

厄洛替尼为主要二线治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，它是苯胺喹唑啉化合物，能选择性、可逆地阻止ATP结合和EGFR络氨酸激酶的自身磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增值和活化。Ⅲ期临床研究表明该药在一线治疗或二线治疗失败的晚期NSCLC比最佳支持治疗在延长生存期方面有优势。中山大学第五医院彭培建等[11]探讨了厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者，显示其具有较好的安全性和有效性。资料显示厄洛替尼耐受性良好，尽管皮疹发生率较高，但多为轻中度，因不良事件需要减量和停药的患者极少，安全性可靠。有研究表明厄洛替尼能延长生存期，减轻肿瘤相关症状和改善生活质量[11]。Lee等[12]提出了厄洛替尼与含铂方案化疗序贯用于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗，经过6个疗程化疗结束时疾病未进展的患者继续接受厄洛替尼或安慰剂维持治疗，PFS生存曲线的分离自序贯联合期开始，持续12个月，显示厄洛替尼维持治疗带来PFS获益。

本文研究结果表明，所有患者均能完成治疗，无中间停药病例，放疗后都可继续进行不同时间的靶向药物治疗，中位用药时间21.3个月。治疗组CR、PR、RR、CBR明显高于对照组，两组患者RR、CBR数据差异具有统计学意义(P＜0.05)，表明厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌能明显改善患者的近期疗效。此外，治疗组白细胞、血小板减少和恶心呕吐等不良反应显著比对照组的少，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

综上所述，三维适形放疗同期培美曲塞化疗和厄洛替尼维持治疗局部晚期肺非鳞癌，临床疗效显著，且毒副作用较少，是一种安全而有效的治疗手段，值得扩大样本量加深研究和进一步推广。目前病例数较少，观察时间短，远期生存率、复发率及远期生存质量有待进一步观察。

[1]刘颂莲,陈永盛,胡建兵.三维适形放疗联合化疗治疗局限期小细胞肺癌的临床疗效[J].医学临床研究,2010,27(7)∶1279-l280.

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[11]彭培建,林忠,张红雨,等.厄罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性研究[J].中国全科医学,2010,13(13)∶1420-1423.

[12]Lee JS,Ignaeio C.FAST-ACT∶a phaseⅡrandomized double-blind trail of sequential erlotinib and chemotherapy as first-line treatment in patients with stageⅢ/Ⅳnon-small cell lung cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2008,11(4)∶201-202.

Radiation combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinib hydrochloride for maintenance treatment of local advanced non-squamous cell lung cancer.

LIANG Cai-xia1,LUO Hai-tao2,HU Jian-xin2,GU Wei-guang2,HE Zhi-ren2,XU Min2.1.Department of Oncology,Nanhai Hospital Affiliated to Nanfang Medical University,Foshan 528200,Guangdong,CHINA;2.Department of Pneumology,Nanhai Hospital Affiliated to Nanfang Medical University, Foshan 528200,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo evaluate the short-term curative effect and adverse reactions of the three-dimensional conformal radiotherapy(3DCRT)combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinib hydrochloride for maintenance treatment of local advanced non-squamous cell lung cancer.MethodsAll 58 cases of patients with local advanced non-squamous cell lung cancer diagnosed in our hospital were enrolled and randomly divided into treatment group(30 cases)and control group(28 cases).In the control group,one cycle of TP protocol(Paclitaxel 175 mg/m2,d1; Cisplatin 20 mg/m2d1～4)started from the 1stday,which was repeated at the third week.Another cycle was performed every 21 days after the last cycle(totally 4 cycles).In the treatment group,one cycle of DP protocol(Pemetrexed 500 mg/m2,Cisplatin 20 mg/m2,both d1～4)started on the 1stday,which was also repeated at the third week.Totally 4 cycles were performed,and Erlotinib hydrochloride was given at the end of 3DCRT according to disease progression.ResultsAll patients underwent the entire treatment duration.The median time of duration was 21.3 months.For the treatment group,the complete remission rate(CR),partial remission rate(PR),the residual tumor rate (RR)and CBR were 23.3%(7 cases),63.3%(19 cases),86.7%and 93.3%respectively.And for the control group,CR, PR,RR and CBR were 10.7%(3 cases),46.4%(13 cases),57.1%and 67.9%respectively.CR,PR,RR and CBR in the treatment group were higher than those in the control group with statistical differences(P＜0.05).Meanwhile, incidencesof leukopenia, thrombocytopenia, nausea and vomiting in the treatment group were significantly lower than those inthe control group (P＜0.05). All adverse reactions after treatment can be successfully controlled. Conclusion Withdistinct short-term curative effect and less adverse reactions, 3DCRT combined with Pemetrexed chemotherapy and Erlotinibhydrochloride is regarded to be a safe and effective treatment forlocal advanced non-squamous cell lung cancer.

Local advanced non-squamous lung cancer; Three-dimensional conformal radiotherapy; Pemetrexed;Erlotinib hydrochloride; Maintenance treatment

R734.2

A

1003—6350（2014）19—2825—03

2014-02-08)

佛山市医学类科技攻关项目（编号：201208175）

梁彩霞。E-mail：1836098219@qq.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2014.19.1113