冻干技术应用及常见问题解决方法

钟裔荣 范庆龙 张伟

摘要：阐述冻干技术原理、特点的基础上， 分析评价冻干各个阶段的影响因素，对在冻干操作过程中冻干设备及冻干产品出现常见问题分析，提出解决法。

关键词：冻干技术;冻干曲线;冻干系统构造;故障分析排除

Freeze-dryingtechnology applications andsolutionsFAQs

Zhong Yi-rong， Fan Qing-long， Zhang Wei

（Kanion Pharmaceutical Co.，Ltd， Lianyungang 222001， China）

Abstract：Freeze-dryingtechniquedescribedprinciples， characteristics， based on the analysis ofthe various stages ofevaluationfactorslyophilizationprocessoffreeze-dryingoperationin thefreeze-drying equipmentandfreeze-driedproducts appearanalyzeFAQs， propose solutions law.

Keywords：Freeze-drying technology， freeze-drying curve， freeze-drying system structure， fault analysis excluded

真空冷冻干燥（简称“冻干”）是指将含水物质预先冻结成固态，然后在真空状态下使其中的水从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。冻干后的固体物质呈多孔结构，保持冻结时的体积，加水极易溶解复原。冻干过程是在低温真空条件下进行，因此对于许多热敏性、易氧化的物质特别适用。冻干能除去95%～99%的水分，使干燥后的产品能长期保存而不变质[1]。目前， 冻干技术不仅用于血清、血浆、疫苗、酶、抗生素、激素等药品以及食品的生产， 而且在对性质不稳定的化学药品和中药新剂型的研发中的应用也越来越多。本文在阐述冻干技术原理、特点的基础上， 分析评价冻干各个阶段的影响因素，对在冻干操作过程中冻干设备及冻干产品出现常见问题分析，提出解决方法。

1.冻干技术的原理[2]

冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料先行冻结至其共晶点以下， 使得物料中的水分变成固态的冰， 然后在适当的真空环境下， 通过加热使冰直接升华为水蒸气而除去， 从而获得干燥的制品。

冻干技术的原理可由水的三相平衡图（ 见图1 ）加以说明。图中温度为0.01℃ ， 压力613.3 Pa 时的O点为三相点， 此点表明水以液体存在时的最低大气压为613.3Pa。当压力低于613.3Pa 时， 水只能以冰或蒸汽存在。此时升温， 水只能从冰直接升华为水蒸汽。冷冻干燥就是在远低于该气压（高真空度）的环境里干燥水分的， 一般只有在66 -133Pa 真空度和-25℃ 的条件下， 才能保证冷冻干燥的顺利进行。

2.冻干技术的特点

冷冻干燥与常规的晒干、烘干、煮干、喷雾干燥及真空干燥相比，有许多突出的优点：

A.冷冻干燥在低温下进行，因此在对于许多热敏性的物质特别适用。如蛋白质、微生物之类，不会发生变性或失去生物活力。

B.在冻干过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性状。

C.在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成份和受热变性的营养成分损失很小，适合一些化学制品、药品和食品的干燥。

D.由于在冻结的状态下进行干燥，因此制品的体积、形状几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。

E.在真空下进行干燥，物料处于高度缺氧状态下，容易氧化的物质得到了保护。

F.干燥能排除95-99%以上的水分，使干燥后产品能长期保存而不变质。

但是，冻干技术有其缺点，如：过程工序复杂、时间较长、设备造价高、成本大、耗能量大、工艺要求高等。但是总体来讲，还是带来的利益大于其比弊端。

3.冻干前处理工艺

对于不同的待冻干物料，前处理的方法是不同的。根据原料的特点采用相应的处理方法：如果蔬的挑选、清洗、去皮、切分、烫漂、冷却等处理[3];药物的培养、灭菌、分装、洗瓶、半加塞等;食品原料的挑选、清洗、切分、灭酶、分装等。生物制品是有生命或有生物活性的物质，在冻干前，常常需要添加保护剂，以减少材料的低温损伤和脱水损伤。通常使用的保护剂包括蔗糖、海藻糖、甘露醇、山梨醇、氨基酸、氯化钠、氢氧化钠、脱脂乳等。

为改善多孔层的稳定性，可在冻干前改善材料的热机械性质，如添加右旋糖酐、甘露醇等具有较高热稳定性的赋形剂[4]。

4.共晶点的测定

共晶点的测定有电阻测定法、热差分析测定法、冻干显微镜直接观察、数字公式计算测定[5]。标准的共晶点测量法是将一对白金电极浸入液体产品之中，并在产品中插一温度计，把它们冷却到-40℃以下的低温，然后将冻结产品慢慢升温。用惠斯顿电桥来测量其电阻，当发生电阻突然降低时，这时的温度即为产品的共晶点。电桥要用交流电供电，因为直流电会发生电解作用，整个过程由仪表记录。此外，还可以在预冻阶段通过视窗来观察制品性状的变化来获得共晶点。当制品开始结冰的时候，浸入制品中的电热偶所探测到的温度会突然回升，这是因为结冰过程的放热现象所造成的。这时候所记录的温度就大致接近于共晶点温度。在冷冻干燥的工艺中， 共晶点是获得冻干的临界温度， 冷冻干燥必须在大大低于共晶点的温度和压力下进行，为保证物料完全冻结，预冻温度要比物料共晶点低5-10℃。

5.冷冻干燥的一般过程

需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后有一定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最佳。这种溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水;少部分是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大部分是可以冻结和升华的自由水，还有一部分不能冻结、很难除去的结合水。冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一部分的吸附于固体晶格间隙中的结合水。因此，冷冻干燥过程一般分五步进行，即预冻结、升华干燥（或称第一阶段干燥）、解析干燥（或称第二阶段干燥）、终点判断、产品出柜。

5.1制品的预冻结

这一阶段主要是起固定作用，以便干燥产品，它是极其关键的一步，因为如果处理不当，就会造成许多产品的成型问题或者质量问题，因此，要严格控制预冻的时间、温度及真空度，但是在实际生产中，预冻过程往往不考虑真空度的影响因素。预冻温度一般采用是在冻结点也叫共晶点温度以下5℃以内，也可以在共晶点温度以下10～15℃，在这一过程中的温度跳点就是合适的预冻温度。在温度达到冻干温度时，要进行一段时间的保温。预冻时间不固定，一般在2-3h 可以完全冻结，这要根据产品装量、板层面积、传热介质的性质来确定。

5.2 制品的升华干燥

它是冻干的主要过程，主要是为了将物料中的冰升华，但是要保证冰不溶化，并且物料冻结点的饱和蒸汽压高于冰周围的水蒸气。这就要求快速地移走产生的水蒸气以及不断补充升华所需要的热量，温度和压强成为这个过程中的主要影响因素。首先是升华干燥时的温度，此温度应该设定在共晶点以下，共晶点附近升华速度最快。在升华过程中，产品固形物中干燥层与冻结层交界面会随时间延长而慢慢下降。当干燥层与冻结层交界面消失（及冻结层消失）时，此时产品温度上升要比冻结层消失前明显加快，根据产品生产工艺再延长数小时，确保产品内部冻结层全部消失。

5.3 制品的解析干燥

物料中所有的冰晶升华干燥后会留下许多的空穴，但仍然会留有10%左右的未冻结水分，我们说的解析干燥就是把这部分水分降低，使其维持在2%左右，起到干燥物料的作用。应该根据产品性质及成品要求的含水量来确定这一阶段的最高温度，但是可以适当地提高温度以降低含水量。在再干燥阶段需要适当提高掺气压力，使热量得到传导。为了加快干燥速度及缩短时间，可以当制品温度完全达到导热媒设定的温度时再恢复高真空。

5.4 冻干终点判断

在实际操作时，可根据下述现象来判断解析干燥结束的时间：

（1）制品温度与加热搁板温度基本趋于一致并保持一段时间。

（2）干燥箱内压力与冷阱的压力趋于一致并保持一段时间。

（3）干燥箱压力、冷阱温度基本上恢复到设备空载时的指标并保持一段时间。

（4）关闭干燥箱与冷凝器之间的阀门时，干燥箱真空度两分钟内上升不超过5Pa（0.05mbar）时，即可判定冻干结束。

5.5 冻干曲线的设计参数

冻干曲线有广义和狭义之分， 狭义的冻干曲线是指冻干箱板层温度与时间的关系曲线。而广义的冻干曲线是指在冻干过程中， 产品温度、板层（搁板）温度、冷凝器（冷阱）温度、真空度和时间作出的关系曲线见图2 。一般以温度、压力为纵坐标，时间为横坐标。只有对冷冻干燥过程的每一阶段的各参数进行全面的控制，才能得到优质的产品。冻干曲线不仅是手工操作冻干机的依据，也是自动控制冻干机操作的依据。

图2  冷冻干燥曲线示意图

6.冻干系统构造及常见故障、原因和排除方法

冷冻干燥机主要由控制系统、真空系统、制冷系统、循环系统组成。 药用冷冻干燥机除以上组成部分外，还有液压系统、在位清洗系统和在位灭菌系统等。药用冷冻干燥机是无菌冷冻干燥制剂生产过程中的关键设备， 由于药品的特殊性， 因此相关部门对冷冻干燥机的材质、性能等均做了明确的规定。真空冷冻干燥机的常见故障及其排除是一项基础性工作，设备的正常运转和使用寿命的延长会为企业创造更多效益。冻干系统常见故障、原因和排除方法见表1.

表1 冻干系统常见故障、原因和排除方法

序号

故障现象

故障原因

排除方法

1

真空度

不高

①

泵温太高，可能是泵的阀片或内腔刮伤磨损，转子轴心产生位移造成单面磨损

修复后重新装配

②

泵油有问题

检查油质、油路及油阀的进油泵

③

泵本身漏气，密封圈、气镇阀垫圈损坏或未压紧，排气阀片损坏，造成密封不好

针对具体情况更换密封圈或阀片

④

进汽口过滤网被堵

拆下清洗

2

电机超负荷运转，泵运转中有异常杂音、噪音、旋转困难

①

泵温太高，可能是泵的阀片或内腔刮伤磨损，转子轴心产生位移造成单面磨损

修复后重新装

②

弹簧变形或断裂，使旋片受力不均匀而发出冲击声

更换弹

③

过滤网损坏、碎物落入泵内

应拆下清洗

④

泵腔内污染严重，零件锈蚀

换油

⑤

泵腔轴和轴套配合过紧，造成润滑不良

重新装配并疏通油路

3

漏油、

喷油

①

转轴、油窗、放油孔等部件的密封圈损坏

应更换密封圈或重新装配

②

进气门压强过高

设法减少进油量

③

油量过多，产生喷油

放出一部分

4

电动机启动不起来

①

电路不通、电压过高

按说明书要求，使电源接通

5

电动机

拖不动

①

由于制冷机负荷过大，远远超过电动机的额定功率，致使压缩机不运转或运转显著减慢，而电动机发出嗡嗡声，此时应立即关掉电源进行检查

检查三相是否有电，供电电压是否正常

6

水压力报警停机

①

水冷凝器的冷却水压力低于水压力继电器的设定值，压缩机自动停机

消警、检查水管，恢复水压力至正常，重新开启压缩机

7

油压差

报警

①

回油不畅，造成压缩机曲轴箱内油位不够，油泵吸不到油

更换新的油分离器

②

油脏造成油泵过滤器堵塞

需换油、并清洗油过滤器

③

油压差继电器失灵

更换新的油压差继电器

8

高压报警

停机

①

制冷剂太多，排气压力高

应放出部分制冷剂

②

冷却水温度高、流量不足或水冷凝器结垢

使用冷却水温度、流量符合要求，清洗水冷凝器

③

制冷管道低压段泄漏，吸入空气

制冷管路检漏

④

高压排气阀没有开足或损坏，造成排气不畅

高压排气阀开足或更换新阀

9

电机热保护停机

①

系统回气量不足，电机没有得到充分的冷却

调整膨胀阀，加大系统的循环量，使电机充分冷却

10

冷凝器性能变差

①

冷凝器化霜不彻底，使传热性能变差

化霜彻底，把水排放干净

②

产品装量超过设定值

不要超过最大捕水量

③

制品升华加热量过大，升华过快

放慢加温速度

11

制冷量不

足或无制

冷量

①

膨胀阀开启过大，此时搁板或水汽凝结温度下降不到设定值，而压缩机结霜严重

调节膨胀阀

②

膨胀阀开启过小，此时温度降不下去，但压缩机温度很高，吸气阀处不结霜，吸气压力与搁板或水冷凝器所对应的蒸发温度比搁板或水冷凝器的温度低很多

调节膨胀阀

③

制冷系统堵塞不畅，如过滤器堵塞，阀门未开启，电磁阀失灵，膨胀阀堵塞等

疏通制冷系统更换零部件

④

制冷剂不足，此时温度降不下去，且吸气压力低，吸气阀处不结霜

充注制冷剂

⑤

压缩机阀板上部或汽缸下部的纸垫被击穿或破裂，或压缩机吸、排气阀片破碎

更换纸垫或阀片

12

导热油

压力低

①

导热油中有空气

开启循环泵、有软管一端连接在导热油排气口，一端与平衡桶连接，打开排气阀，排尽管路中的空气

13

导热油进出口温

差大

①

导热油流量不足（导热油性能下降循环泵性能下降）

换导热油，修循环泵

②

测温探头有故障

更换温度探头

③

有空气混入导热油

排空气

14

循环泵

切换

①

压力不稳定

排空气

②

循环泵已损坏

更换或修理循环泵

③

压力继电器已损坏

更换或修理继电器

15

泵的燥

声过大

①

泵中发生气穴

减小吸油阻力

②

油液中混入空气

拧紧接头、更换密封

③

机械振动

拧紧松动螺钉

16

压力故障

①

无压力、压力不足或调压不成比例

更换或修理

②

压力不下来

让通道通畅

17

流量故障

①

流量不足，速度失调

修理或更换

18

换向阀

故障

①

换向后无动作

排查电信号故障

19

锁紧保压

故障

①

油缸不能锁紧

更换阀芯

7.冻干产品出现常见问题分析

良好的冻干产品应有良好的物理形态，如外形饱满、表面平整、不萎缩、色泽均匀、多孔性好、水分含量合格、加水后能迅速复溶、能长期存放。在冻干产品的生产过程中，经常会出现一些异常情况，如喷瓶、掉底、破瓶、产品干燥不彻底、含水量过高、含量不均匀或含量偏低、复溶后溶液浑浊等问题。现对这些常见的问题的产生原因及解决方法进行初步分析探讨。

7.1产品有萎缩和鼓泡现象，产生原因升华阶段升温过快，或升华阶段尚未结束，提前进入解析阶段，温度过高导致局部熔化，由液体蒸发为气体，造成体积缩小，或者干燥产品溶入液体之中，造成体积缩小，严重的熔化会产生鼓泡现象。解决方法是降低升华阶段的温度、延长升华阶段的时间和提高冻干箱的真空度，控制产品温度低于共晶点或崩解点温度5℃以上。

7.2产品有喷瓶现象，产生原因预冻过程温度偏高、时间太短，产品未完全冻结，预冻不彻底，或升华阶段温度过高，抽真空升华干燥时部分产品溶化被抽出瓶口，造成喷瓶现象。解决方法可降低预冻温度，延长预冻时间，使产品完全冻结后进行抽真空升华。

7.3产品出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块现象，产生原因产品干燥不彻底，还有残存冰晶，可通过延长升华干燥时间或提高解析干燥升华温度来解决。

7.4产品出现颜色不均一、分层现象，一种情况是冻干块状物下部分细腻上部分毛躁、有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，慢速预冻过程中底部先形成冰，溶质向上浓缩，可以加快预冻速度或采用反复冻结法来解决。另一种情况是溶液中某种物质浓度过高，溶液长时间放置后，由于温度或pH 值的变化导致该物质析出沉淀，可通过降低浓度、调整处方以稳定溶液pH 值或减少溶液放置时间来解决。

7.5产品出现挂壁、挂脖现象，一种情况是灌装过程，物料溅至瓶壁，可以采取灌装结束后放置0.5h。另一种情况是抽真空升华过程，物料被抽至瓶壁，可以采取降低预冻温度，延长预冻时间，控制真空下降速率方法解决。

7.6产品表面有硬壳，产生原因预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，升华开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层裂，因此下层的升华能正常进行，解决方法是预冻时做回热处理。

7.7 瓶破裂或掉底，西林瓶在冻干中有时会发生瓶破裂及掉底现象，一般有三个原因： ①西林瓶质量： 应选择质量信誉好的厂家产品，一般来说，高硼硅的西林瓶不容易破; ②溶液装量过多： 一般来说，装量多的容易破瓶（ 主要是掉底） ;③预冻速度过快： 质量差的西林瓶可能会由于预冻速度过快而导致破瓶，冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间，减小搁板和产品的温差，这样可以减少破瓶及掉底问题[6]。

7.8产品外观较好，但水分偏高现象，产生原因药液层过厚，大于15mm; 出箱时环境温度、湿度过高; 解析干燥温度低或时间不够，或者解析干燥时没有采用真空调节，或用了真空调节，但产品到达最高许可温度后未恢复高真空;胶塞与西林瓶气密性不好，造成水汽进入瓶内。解决方法是降低药液厚度、控制出箱时环境温湿度、提高解析干燥温度或延长解析干燥的时间，使用真空调节并在产品到达最高许可温度后恢复高真空，选择合适西林瓶、胶塞。

8.结束语

近几年，真空冷冻干燥技术的发展非常迅速，国内尤为突出。冻干制品由最初的血制品、疫苗、生物制品到化学药品，再发展到中药材、保健品及纳米金属粉末的制备、文物保存等方面的应用[7]。但是，在制品冻干过程中，冻干工艺复杂，而且冻干法本身也存在干燥速率低、干燥时间长、干燥过程能耗高和干燥设备投资大等缺点。因此，只有充分了解国内外冻干工艺的研究现状，及时跟进国际国内先进技术的发展，与客观实践相结合，总结自己的经验，才能更经济地做出更高质量的冻干制品。

参考文献：

[1]阿力坎.农产品干燥技术的应用与发展[J]. 农产品加工·学刊，2006（4）：74-75.

[2]梅兴国主编，生物技术药物制剂——基础与应用[M].北京化学工业出版社，2004，278-289.

[3]王白鸥，崔春红. 真空冷冻干燥技术在果蔬加工中的应用[J].中国果菜，2009（3）：52-53.

[4]钱应璞.冷冻干燥制药工程与技术[M]. 北京：化学工业出版社，2007：36.

[5]徐艳阳，张鳭，檀亦兵，等.真空冷冻干燥工艺中物料共晶共融点的测定[J].食品工业科技，2005，26（ 5） ：56-57.

[6]马岩.抗生素瓶冻干时的“破瓶”现象及对策[J].机电信息，2006，8： 47-48.

[7]刘冬冰，唐海蓉，吴宏启.真空冷冻干燥技术及其应用[J].黑龙江科技信息，2008（16）：182.