降低JQZ注射液灌封工序不合格率研究

朱兆林 时云龙 陈利平 朱明岩 萧伟

摘要：目的：通过生产过程的控制及设备的改造，降低JQZ注射液灌封工序不合格率。方法：对生产过程进行数据收集及统计分析，采用“头脑风暴法”对不合格品类别进行分析，找出问题的关键原因;制定出相应的对策，以此来控制生产过程中的不合格品的产生。结果：JQZ注射液灌封工序的不合格率由工艺改进前的10.8%，降低至改进后的4%。结论：JQZ注射液灌封工序的不合格品率下降了6.8%，极大的提高了工艺的可行性和稳定性，确保了成品收率，很大程度上降低了生产成本。

关键词：注射液;灯检反射性物质;焦头;改进措施

注射剂的生产目前基本上实现了管道化和自动化，特别是中药注射剂运用高速离心、逆流萃取、膜分离、指纹图谱等新技术，使注射剂的安全性和质量稳定性有了较大的提高，中药注射剂的研发在我国医疗健康事业中具有重要的临床价值和不可替代的作用。我公司在JQZ注射液生产过程中，经各工序不合格品的数据分析，灌封工序产生的不合格品较多，因此对灌封工序不合格品的控制是JQZ注射液生产提高收率、质量至关重要。同时对JQZ注射液灯检工序不合格品率进行统计分析，发现灯检工序不合格品中，可反射物质（玻屑）和焦头占不合格品的82%。因此减少可反射物质（玻屑）和焦头是提高JQZ注射液灌封工序合格品率的关键。JQZ注射液是静脉注射产品，如果存在异物会对人体产生非常大的危害，可能会发生热原反应、过敏反应， 造成肺功能损伤， 也可引起各种栓塞、发生静脉炎等药源性疾病;因而可见异物为注射剂产品一个重要质量控制项目。按 2005年版《中华人民共和国药典》规定，原澄明度检查项改称为可见异物检查项，而且对检查的支数和判定的标准也进行了更改：由原来的抽检量200支改为 20支，允许检出不合格支数由检查总数的5%改为不得检出;继而2010版《中华人民共和国药典》再次规范注射剂的可见异物检查方法，增加了抽检的时间限制（总时限为20秒[1]），使检查法更加科学化、合理化。

1.试验内容与原理

1.1 相关系统要素

本试验之前及生产过程中，涉及的计量仪表、厂房、HVAC、公共介质、环境消毒、设备、过滤系统、密封性等验证要素均已确认合格[2]。配备国内主流生产设备，洗瓶岗位采用湖南千山制药机械有限公司QCK100立式超声波洗瓶机和ASMR620/60隧道灭菌干燥机，灌封采用湖南千山制药机械有限公司DGFB 10A灌封机;配制采用密理博中国系统工程中心超滤系统及吉林华通制药设备有限公司配液罐;采用相对隔离的操作系统和在线监测系统，确保无菌保证水平;;灯检采用意大利A35型全自动异物侦检机及天津市天大天发科技有限公司YB-Ⅱ型澄明度检测仪等，公司积极采用先进的制药设备[3]进行生产，以此来保证产品的最终质量。

1.2  JQZ注射液系由药材经过提取、精制、配液、灌封、辅助灭菌、检漏、灯检、贴签包装而成。车间灯检工序采用意大利进口A35型全自动异物侦检机进行灯检，灯检过程中共有3组6个摄像头，其中4个摄像头对内容物进行可反射物质检测;2个摄像头对非反射物质和装量进行检测。自动灯检机具有精确、效率高、性能稳定等特点，可以有效的解决人工灯检易疲劳造成的误检或漏检现象。

1.3  经过对灯检数据连续10批次统计分析：反射物质（主要是玻屑）在2.8%—8.9%;焦头率在2.5%--4.4%，一直较高，影响产品质量及成品得率。10批次不合格品的数据统计（见表1）。

表1                       单位：支

批号

待灯检数

反射物质

焦头

白点块

泡头/破损

装量异常

其他

xxxxx1

91220

8140

3561

1275

138

570

64

xxxxx2

97302

7545

2524

1190

172

505

44

xxxxx3

95384

6285

4190

1300

193

655

52

xxxxx4

97460

6260

2715

1210

212

590

48

xxxxx5

94108

4518

3133

995

145

470

77

xxxxx6

92831

2629

3450

1210

145

500

40

xxxxx7

90832

3995

3135

455

183

270

52

xxxxx8

91146

2947

3470

755

180

420

65

xxxxx9

95475

7002

2366

1215

124

599

70

xxxx10

94068

3888

2585

1012

141

472

34

平均

93983

5321

3113

1062

163

505

55

平均不合格率

52%

30%

10%

2%

5%

1%

从表1上可以看出：反射物质及焦头占整个不合格品的82% ，因此，此次研究的主要任务是降低灌封过程中反射物质及焦头。

2.原因分析及要因确认

我们采用“头脑风暴法”对反射物质、焦头形成的原因从人、机、料、法、环、测六个方面进行分析;总结出反射物质和焦头的成因，并对原因进行分析，得出5点要因（见表2）

表2

序号

末端因素

确认情况

1

药液起泡（焦头）

在灌封过程中，因管道的压力较大，造成药液在进行灌封过程中出现起泡的现象，再经后续的充氮步骤，药液容易溅到瓶壁上

2

烘箱的维护保养SOP不详细，执行不到位（反射物质）

在现场检查过程中，发现烘箱的网带较脏，有白色细小的玻屑

3

灌封进瓶网带冒瓶（反射物质）

经调查网带的松紧存在问题，造成网带输瓶不畅

4

绞龙处炸瓶（反射物质）

灌封进瓶处的绞龙因磨损造成炸瓶

5

针头滴药、挂药（焦头）

在灌封过程中，针头存在滴药、挂药的现象，在针头升起和下降过程中容易将药液碰到瓶壁上

3.要因解决措施

3.1针对药液起泡采取的措施：在药液主管路上将“十”字阀更换成分液器，减缓下药管道的压力。

3.2针对烘箱的维护保养SOP不详细，执行不到位采取的对策、措施：

下面是洗瓶隧道烘箱的尘埃粒子随生产时间变化检测的结果（2010版GMP对空气悬浮粒子A级标准[2]如下所示，见表3）（见表4）

表3

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态

≥0.5um

≥5um

≥0.5um

≥5um

A级

3520

20

3520

20

表4

类别

测量点

1号进瓶区

1号高温区

1号冷却区

2号进瓶

2号高温区

2号冷却区

清洁后（温度降至25℃以下

0.5um

0

70.6

0

0

35.3

0

5.0um

0

0

0

0

0

0

结论

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清洁后3天

0.5um

529.5

882.5

211.8

141.2

988.4

247.1

5.0um

0

0

0

0

0

0

结论

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清洁后5天

0.5um

105.9

1023.7

247.1

317.7

1129.6

388.3

5.0um

0

0

0

0

0

0

结论

合格

合格

合格

合格

合格

合格

清洁后6天

0.5um

564.8

1270.8

706

317.7

1447.3

458.9

5.0um

0

35.3

0

0

70.6

0

结论

合格

不合格

合格

合格

不合格

合格

清洁后7天

0.5um

494.2

4518.4

3883

529.5

4589

1341.4

5.0um

0

35.3

35.3

0

105.9

35.3

结论

合格

不合格

不合格

合格

不合格

不合格

根据监测结果并结合车间生产实际情况，日常监测不合格点主要集中在高效的交界处，根据监测结果将清洁制定为连续生产5天彻底清洁一次;清洁完毕后，将温度设定在25℃让烘箱自净30min后对其进行尘埃粒子监测。

3.3针对网带运行情况进行跟踪检查，发现进瓶网带的松紧存在异常;对网带进行改造，更好的控制网带的松紧，冒瓶现象得到很好的解决。

3.4针对绞龙处炸瓶：对生产情况进行跟踪检查，发现绞龙磨损较严重，瓶子再此处的运行不畅;与厂家沟通，对目前所用绞龙进行更换。

3.5针对针头滴药、挂药采取的措施：对针头下药分叉口角度进行调整和内壁的光滑度进行打磨，很好的解决了针头滴药、挂药的现象。

4.结果跟踪

调整前后连续10批次产品的不合格率统计情况（见表5）：本次主要针对生产过程中反射物质、焦头要因采取的措施，对设备进行相应的改造、调节，使JQZ注射液灌封工序的不合格率由工艺改进前的10.8%，降低至改进后的4%。为企业生产节省成本并提高了产品质量，提升了公司的竞争力。

表5

5.讨论

随着GMP的日臻完善，对生产过程控制及生产工艺要求越来越规范，药品的质量标准越来越高，针对生产过程中出现玻屑的现象，查阅相关文献有的厂家采取的措施还有：

5.1将安瓿瓶由低硼硅玻璃安瓿更换成中硼硅玻璃安瓿，甚至更换成高硼硅玻璃安瓿;减少生产过程的碎瓶率，进而减少产品中玻屑的产生。

5.2 细化岗位操作SOP，并对相应的洗瓶、灌封岗位人员进行技能培训考核，提高岗位操作人员及检查人员的业务素质;

5.3更换内包材，不使用玻璃一类的，而是用塑料安瓿包装（材质为低密度聚乙烯）或软袋包装，如科伦药业还创新的开发出直立式软袋等;但1、3两种内包材的变更都要做相容性试验，需要企业前期投入较大，要是从一开始研发就进行相应的研究，能达到很好的效果。

5.4有资本的企业可以更换洗灌封联动线，国内的如长沙楚天科技有限公司、上海远东等厂家的新型设备;国际上几个主要的生产厂商有德国博世（BOSCH）、意大利依玛等公司;同时在灯检岗位也可以采用全自动灯检机加人工抽检的方法;不仅降低了生产过程的不合格率，同时也很大程度上提高了产品的内在质量，进一步降低产品上市后的风险。

5.5中药注射剂的焦头形成除了以上的原因，还有就是物料的本身成分较复杂，大多都是植物药经提取、精制而来，本身含有有机物成分、色素等，经过火焰高温拉丝封口在焦头控制难度上较其他注射剂品种大。在生产上可以应用一些先进的技术（如消泡、脱色技术）对生产过程进行控制，以此来减少焦头的产生;同时也可以通过工艺改进、设备的转型升级等方面进行改进，以此来降低生产过程中的不合格率。

参考文献：

[1]药典委员会.中华人民共和国药典（2010年版二部）.中国医药科技出版社，附录Ⅸ  H可见异物检查法

[2]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范（2010年修订），附录一，无菌药品，第三章，第九条

[3]李泮海，尹爱群.中国制药企业制药设备存在的问题与对策[J].中国药事，2013，27（3）：252-254