G蛋白偶联雌激素受体(GPERs)与肿瘤

殷立维，闫 彦，刘国艺

(哈尔滨医科大学 生理教研室， 黑龙江 哈尔滨 150081)

短篇综述

G蛋白偶联雌激素受体(GPERs)与肿瘤

殷立维，闫 彦，刘国艺*

(哈尔滨医科大学 生理教研室， 黑龙江 哈尔滨 150081)

G蛋白偶联雌激素受体(GPERs)是一种新型的雌激素受体，在人类肿瘤组织和细胞系中广泛表达，并在多种肿瘤细胞，特别是雌激素依赖性肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中扮演重要角色。GPER与肿瘤的相关性研究将为肿瘤的治疗提供新思路。

G蛋白偶联雌激素受体；肿瘤

雌激素在调节体内多种生理病理过程中发挥着重要的作用。雌激素是通过雌激素受体(estrogen receptor，ER)发挥其生物学作用的。经典的ER包括ERα和ERβ。传统研究认为雌激素与ERα或 ERβ结合后，直接结合靶基因启动子区域中的雌激素反应元件，诱导转录，调节基因表达，即雌激素的基因组效应[1]，通常需要数小时到数天完成。近年来研究发现，雌激素还可以引起快速非基因组效应，仅需要数秒到数分钟。研究证实，一种新型雌激素受体G蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor，GPER)介导了雌激素的大部分非基因组效应，从而参与多种肿瘤的发展过程[2]。

1 GPER

1.1 GPER的分布与定位

上世纪90年代末，GPER在多种细胞中被克隆得到，属于7次跨膜G蛋白偶联受体家族，曾称作G蛋白偶联受体30[1，3]。GPER广泛分布于人的心脏、肺、肝、卵巢、乳腺和脑等组织器官中。其基因定位于7P22.3区域，共含有7 008个碱基对，独立于ERα和ERβ而存在[3]。关于GPER的亚细胞定位目前尚未确定，已发现其在细胞膜上表达，也存在于内质网和高尔基体[4]。

1.2 GPER信号传导途径

1.2.1 经典信号传导途径:GPER作为G蛋白偶联受体家族中的一员，参与经典的信号传导途径。GPER与配体结合后，激活腺苷酸环化酶，进而催化生成细胞内环磷酸腺苷，最后通过激活蛋白激酶A实现信号传导，促进细胞的生长和迁移[5]。

1.2.2 激酶级联活化途径:GPER通过表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)进行信号传导的机制已被广泛接受[6]。17β-雌二醇 (17beta-estradiol，E2)、选择性雌激素受体调节剂他莫西芬(tamoxifen，TAM)及其代谢产物4-羟他莫昔芬(4-hydroxtamoxifen，OHT)、GPER特异性激动剂G-1 和植物性雌激素genistein等作为配体结合GPER，诱导G蛋白解离为β和γ亚基，激活下游的酪氨酸激酶Src系统，进而激活细胞外基质金属蛋白酶，促使肝素结合性表皮生长因子(heparin-binding epidermal growth factor，HB-EGF)释放并作为配体反式激活EGFR。同时，EGFR-E2-GPER的正反馈调节作用，导致下游信号分子，如细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)的激活。一系列的激酶级联反应最终活化丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径和磷脂酰肌醇3-激酶途径，诱导细胞的增殖与分化[6- 7]。

2 GPER与肿瘤

2.1 GPER与雌激素相关性肿瘤

迄今为止，有关GPER与乳腺癌关系的研究较多。乳腺癌组织中GPER的mRNA和蛋白表达水平比正常组织显著下降[8]，且其表达水平的下调与乳腺癌组织学分级和淋巴结远处转移显著相关[9]。应用G-1激动GPER能够促进ER(+)的乳腺癌MCF-7细胞的迁移和侵袭[10]。GPER也可以通过诱导结缔组织生长因子促进ER(-)的乳腺癌SKBr3细胞的增殖和迁移[11]。在乳腺肿瘤细胞中，GPER可能通过激活ERK1/2途径参与双酚A和成纤维细胞诱导的细胞增殖和迁移[12]。然而，也有研究表明GPER能够抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖[13]。这些研究结果的不一致可能与细胞类型、ERα和ERβ的受体表达情况有关。

在子宫内膜癌组织和细胞中，GPER 的mRNA和蛋白表达高于正常组织[14]。GPER表达水平与子宫内膜癌的病理学参数及生存率显著相关[15- 16]。GPER在高风险子宫内膜癌组织中过表达：中期子宫内膜癌GPER表达水平比正常子宫内膜高，而晚期子宫内膜癌GPER表达水平最高[16]。应用GPER的RNA干扰能够抑制雌激素引起的子宫内膜癌KLE细胞的增殖[17]，说明GPER介导了雌激素对子宫内膜癌细胞的促增殖作用。GPER可能通过激活MAPK途径促进ER(+)的子宫内膜癌KLE细胞的增殖和侵袭，在ER(-)的子宫内膜癌RL95-2细胞的增殖和侵袭过程中，GPER同样发挥着重要的作用[14]。

近年来，关于GPER和卵巢癌关系的探讨和争议逐渐增多，但观点尚不统一。数据显示原发性卵巢肿瘤标本和卵巢癌细胞系中均有GPER表达，但GPER表达与卵巢癌的临床分期、组织学分级和生存率之间无相关性。虽然GPER蛋白表达在良性和恶性肿瘤之间无统计学差异，但1/3的恶性肿瘤存在GPER 的mRNA过表达[18]。而另有研究发现GPER在高风险的卵巢肿瘤组织中过表达，且其表达水平与卵巢癌程度及临床分期密切相关[16]。GPER的高表达能够抑制卵巢癌细胞的增殖，由此推断GPER表达水平降低预示卵巢癌预后不良[19]。由于结果的多样化，因此GPER与卵巢癌临床病理参数的关系有待继续研究明确。此外，G-1的浓度对GPER的作用也有影响：低浓度的G-1(1～500 nmol/L)对卵巢癌KGN细胞的增殖无明显作用，而高浓度的G-1(≥1 μmol/L)能显著抑制细胞的增殖[20]。在卵巢癌的转移过程中，GPER可能通过上调MMP-9的蛋白表达和酶活性促进卵巢癌细胞的迁移、侵袭和转移[21]。

以上研究提示：GPER与雌激素依赖性肿瘤的增殖和转移有关。临床针对雌激素依赖性肿瘤在手术及放化疗的基础上，也将内分泌治疗作为综合治疗的方法之一。TAM是目前临床最常用的一线内分泌治疗药物，遗憾的是大约有25%的患者对抗雌激素治疗不敏感[4]。这意味着仅仅阻断ER还不能完全抑制雌激素引起的肿瘤细胞增殖。由于GPER同TAM及雌激素受体抑制剂ICI182,780等具有较高的亲和力，GPER可能会作为雌激素依赖性肿瘤治疗中一个潜在的生物标志物和治疗靶点[1]。

2.2 GPER与其他肿瘤

GPER在非小细胞肺癌和鳞状细胞癌中过表达，提示GPER可能是肺癌进展中的一个重要标志物[22]。而G-1激活GPER能够抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌PC-3细胞的增殖，但并未引起小鼠的前列腺的组织学改变[23]。另外，GPER非基因组信号传导参与了甲状腺癌细胞的增殖过程[24]。

3 展望

随着研究的不断深入，已经确定GPER在人体多个系统都发挥作用。新型雌激素受体GPER和经典受体ERα和ERβ之间的相互关系还需进一步探究。GPER在不同肿瘤中的作用及其作用机制还有待深入研究。临床治疗雌激素依赖性肿瘤和其他肿瘤时，GPER能否作为肿瘤治疗的靶点，其前景令人期待。

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G protein-coupled estrogen receptors and tumor

YIN Li-wei, YAN Yan, LIU Guo-yi*

(Dept. of Physiology, Harbin Medical University, Harbin 150081, China)

G protein-coupled estrogen receptors(GPERs) is a novel estrogen receptor, which is widely distributed in human tumor tissues and cell lines. GPER plays an important role in cell proliferation, invasion and migration of a variety of tumors, especially estrogen-dependent tumors. The research on the relationship between GPER and tumor will provide new approaches for tumor therapy.

G protein-coupled estrogen receptor; tumor

2013- 11- 11

2013- 12- 24

黑龙江省自然科学基金(D201008)；黑龙江省博士后启动基金(LRB04-248)

*通信作者(correspondingauthor)： liuguoyi@126.com

1001-6325(2014)08-1142-04

R 730.58

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