青光眼发病机制研究揭示了神经系统疾病认识和诊治中的整体观念

韩 松，李 筠，李俊发

(首都医科大学 神经生物学系 北京市神经再生修复研究重点实验室 北京脑重大疾病研究院， 北京 100069)

短篇综述

青光眼发病机制研究揭示了神经系统疾病认识和诊治中的整体观念

韩 松，李 筠，李俊发*

(首都医科大学 神经生物学系 北京市神经再生修复研究重点实验室 北京脑重大疾病研究院， 北京 100069)

青光眼一直被认为眼睛局部病变。最新研究表明，跨突触变性和跨感觉重塑同时在青光眼脑损伤中起作用，并提出了“视神经-后段视路-视神经”损伤环路假说。青光眼神经损伤不局限于视网膜，同时累及整个视路。该成果揭示的神经系统疾病认识和诊治中的整体观念，为从全新角度认识疾病，开发有效的临床诊治方法具有重要意义。

视神经损伤；青光眼；跨突触变性；跨感觉重塑；神经系统疾病整体观

神经系统由中枢神经系统和外周神经系统两部分构成。中枢神经系统包括脑和脊髓，外周神经系统则由脑和脊髓之外的神经和神经细胞组成。各级神经元之间通过突触相互联系并和周围胶质细胞进行着密切的信息和物质传递，组成一个复杂的神经网络，对于维持生命的活动起到重要作用。脑、脊髓、周围神经损伤及修复一直是神经系统疾病研究的重要课题。目前研究发现，无论周围神经损伤或是中枢的病变，都并非单纯局限于局部，而是可以通过突触联系引起原发病灶以外， 远区域的病理生理改变，即跨突触变性(trans-synaptic degeneration)[1- 2]；同时，某个感觉系统活性的改变，亦可以引起其他感觉系统皮质和皮质下结构及神经纤维联系的重塑，即跨感觉重塑(cross-modal plasticity)[3- 4]，从而建立了神经系统疾病认识的整体观念。这一观念对于以全新的角度深入和正确认识神经系统疾病，以及开发新的有效的临床治疗方法起到至关重要的影响。本综述将以青光眼发病机制研究为例，揭示神经系统疾病认识和诊治中的整体观念。

1 青光眼发病机制的新认识及其研究进展

视神经由特殊躯体感觉纤维组成，传导视觉冲动，是中枢神经系统的一部分，也是唯一可以在体观察到的中枢神经，因而成为研究中枢神经系统疾病的重要模型。视网膜神经节细胞的轴突在视乳头处会聚，穿过巩膜筛板构成视神经。两侧视神经在眶内行向后内穿视神经管入颅窝，在蝶鞍上方汇合形成视交叉，经视束到达外侧膝状体(lateral geniculate nucleus, LGN)，换神经元后进入视放射，止于枕叶视皮质。视神经是胚胎发生时，间脑向外突出形成视器过程中的一部分，故其外面包有由3层脑膜延续而来的3层被膜，脑蛛网膜下腔也随之延续到视神经周围。视神经损伤的修复及神经再生是目前神经科学领域面临的一个重大课题，其研究结果将可能为其他中枢神经损伤性疾病的认识带来新的思路。

青光眼是视神经损伤疾病的典型代表之一，其主要病理特征是进行性、特异性的视网膜神经节细胞丢失及由此引起的视野缺损。病理性的眼压升高对视神经的机械性压迫学说，以及视网膜和视神经血流灌注异常的缺血学说，在青光眼的发病机制中占据重要地位。一直以来，青光眼都被单纯的看作是眼睛局部的病变。但随着眼科学、神经科学和影像学的发展，越来越多的证据显示，青光眼的神经损害不仅局限于视网膜，同时还累及包括视神经、视交叉、视束、外侧膝状体和视放射，以及枕叶视皮质在内的整个视路。这一理念是对经典认知的挑战和革新。

在啮齿类和灵长类青光眼动物模型中，持续的高眼压不仅可以导致视网膜神经节细胞的丢失，还可以引起接受损伤眼纤维投射的LGN相应层面的神经元发生萎缩和丢失，神经元的树突缩短、变粗和结构紊乱，以及树突的复杂性和树突野的范围显著降低[5- 8]。在相同区域还观察到弥漫的胶质细胞增生反应[9- 10]。接受损伤眼视觉信息输入的LGN层面和视皮质眼优势柱细胞色素氧化酶活性、胆碱水平[11- 12]，以及其他代谢物质的含量下降[13], 与突触可塑性相关的蛋白，如生长锥相关蛋白43(GAP43)的表达和分布发生明显改变[14]。

青光眼患者大脑标本的病理学研究发现，其LGN和视皮质的厚度较正常人明显变薄，神经元横截面积变小[15]。磁共振(MRI)在体研究结果显示，青光眼患者双侧LGN的高度较正常对照显著降低，体积明显减小[16]。利用弥散张量磁共振成像(diffusion tensor-MRI, DT-MRI)技术发现，青光眼患者的视神经、视束和视放射的平均弥散度(mean diffusivity, MD)较正常对照显著增高，而分数各向异性(fractional anisotropy, FA)则明显降低，这些改变与青光眼的疾病分期、视网膜神经纤维层厚度、视盘结构参数之间存在线性相关关系，提示青光眼患者视神经、视束以及视放射内神经元轴突的正常结构及走行发生与疾病严重程度相一致的破坏[17- 21]。

2 “视神经-后段视路-视神经”损伤环路假说以及与整体观念的相关性

国内学者在青光眼视觉中枢损伤方面进行了更为深入的研究。孙兴怀教授等发现，大鼠慢性高眼压模型LGN神经元发生退行性改变，而在恒河猴青光眼模型中也观察到LGN胶质细胞的激活，以及胶质源性神经营养因子表达增加[8]。张虹教授等通过DTI的研究发现，青光眼患者的视束和视放射神经纤维发生了退行性改变[18]。王宁利教授的研究团队对青光眼中枢损伤进行的系列研究结果显示，大鼠单侧视神经损伤后第1天，即可观察到对侧外侧膝状体神经元表达热休克蛋白70明显增加，并于损伤后第3天达峰值，提示LGN神经元可能在视神经损伤中起神经保护作用[22]。另一方面，急性、一过性的眼压升高，在损伤早期即引起大鼠视网膜神经节细胞的丢失和胶质细胞的增生性反应，同时导致与之有突触联系的上丘和外侧膝状体神经元萎缩和胶质细胞激活，即视网膜与中枢神经元的损伤具有时间上的一致性[4]。利用功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)对临床青光眼患者进行观察发现，与中心残留“正常”视野相对应的视皮质神经元，也对视觉刺激的反应下降，提示青光眼患者视皮质神经元的损伤早于可检测到的视野改变[23]。这些研究结果不仅为“视神经损伤可以导致广泛的视路神经元及胶质细胞改变”这一理论提供了坚实的证据，同时更着重于突出视网膜后视路改变的早期性，进而推断视觉中枢的反应可能不仅作为视神经损伤的继发性改变，更可能主动参与了疾病的发生发展过程，从而建立了一个“视神经-后段视路-视神经”的损伤环路假说。在进一步的研究中，王宁利教授等人利用MRI对青光眼患者和正常人大脑不同区域的灰质体积进行了对比分析，发现青光眼患者双侧舌回、距状回、中央后回、额上回、额下回、右侧楔叶，右侧枕下回，左侧中央旁小叶和右侧缘上回的灰质体积较正常对照组受试者显著减小，而双侧颞中回、顶下回和角回，以及左侧顶上回、楔前叶和枕中回的灰质体积则显著大于正常对照[24]。这些结果提示，青光眼患者视觉中枢存在着神经退行性改变，同时引起了广泛大脑皮质结构和功能的重塑。跨突触变性和跨感觉重塑可能同时在青光眼的大脑损伤中起作用。

除了对神经元和胶质细胞反应的研究，基于中枢神经系统血管-神经偶联这一特殊结构，王宁利教授等人首次利用经颅多普勒的方法，对供应枕叶视皮质的主要血管-大脑后动脉(posterior cerebral artery, PCA)的血管反应性进行了观察，结果显示，静息状态下青光眼患者双侧PCA的血流阻力明显高于正常对照。在青光眼患者中央残留“正常”视野范围内，给予视觉刺激后其双侧PCA血流增加的幅度明显低于正常对照。而利用2 Hz的深快呼吸刺激增加血流阻力后，青光眼患者双侧PCA血流降低的幅度明显低于对照组[25]。研究成果首次揭示了青光眼患者供应后段视路的血管的血流动力学和血管反应性存在异常，这种异常既可能是继发于后段视路神经元和胶质细胞的改变，同时也可能是患者全身血管自身调节功能下降的局部表现。由于TCD检查的无创性，同时PCA血流动力学的改变早于青光眼视野缺损，因此有可能将其作为青光眼患者视觉中枢损伤的敏感指标应用于临床。大脑血流灌注异常为以青光眼为代表的视神经损伤疾病的中枢改变研究，再次寻找到了新的思路和方向，具有重要的意义。

3 结束语

以青光眼为代表的视神经损伤疾病，为认识神经系统疾病的大脑改变，提供了比较理想的模型。然而，值得注意的是，跨突触变性并非局限于视觉系统。如Anders JJ等(1990年)报道，成年大鼠嗅神经切断，可以在损伤后第1天即引起梨状视皮质胶质细胞的增生；张文捷和周跃于2001年发现，背根和坐骨神经损伤，同样可以引起脊髓背角胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)表达的显著增加。由此可见，因跨突触变性等机制导致的广泛神经系统损伤，在神经系统疾病的发生和发展过程中起到普遍性作用。秉持整体观念，对于认识和了解神经系统疾病，开发新的临床治疗方法意义深远。

[1] Gabilondo I, Martinez-Lapiscina EH, Martinez-Heras E,etal. Trans-synaptic axonal degeneration in the visual pathway in multiple sclerosis [J]. Ann Neurol, 2014, 75: 98- 107.

[2] Jindahra P, Petrie A, Plant GT. The time course of retrograde trans-synaptic degeneration following occipital lobe damage in humans [J]. Brain, 2012, 135: 534- 541.

[3] Bavelier D, Neville HJ. Cross-modal plasticity: where and how? [J]. Nature Rev, 2002, 3: 443- 452.

[4] Newton JR, Sikes RW, Skavenski AA. Cross-modal plasticity after monocular enucleation of the adult rabbit [J]. Exp Brain Res, 2002, 144: 423- 429.

[5] Yucel Y, Gupta N. Glaucoma of the brain: a disease model for the study of transsynaptic neural degeneration [J]. Prog Brain Res, 2008, 173: 465- 478.

[6] Yucel YH, Gupta N, Zhang Q,etal. Memantine protects neurons from shrinkage in the lateral geniculate nucleus in experimental glaucoma [J]. Arch Ophthalmol, 2006, 124: 217- 225.

[7] Yucel YH, Zhang Q, Weinreb RN,etal. Effects of retinal ganglion cell loss on magno-, parvo-, koniocellular pathways in the lateral geniculate nucleus and visual cortex in glaucoma [J]. Prog Retinal Eye Res, 2003, 22: 465- 481.

[8] 孙刚, 王竫华, 騪雪静, 王大博. 慢性高眼压大鼠外侧膝状体神经元的损伤 [J]. 眼科新进展, 2005, 6: 522- 524.

[9] Sasaoka M, Nakamura K, Shimazawa M,etal. Changes in visual fields and lateral geniculate nucleus in monkey laser-induced high intraocular pressure model [J]. Exp Eye Res, 2008, 86: 770- 782.

[10] Zhang S, Wang H, Lu Q,etal. Detection of early neuron degeneration and accompanying glial responses in the visual pathway in a rat model of acute intraocular hypertension [J]. Brain Res, 2009, 1303: 131- 143.

[11] Crawford ML, Harwerth RS, Smith EL,etal. Experimental glaucoma in primates: changes in cytochrome oxidase blobs in V1 cortex [J]. Invest Ophthalmol & Visual Science, 2001, 42: 358- 364.

[12] Vickers JC, Hof PR, Schumer RA,etal. Magnocellular and parvocellular visual pathways are both affected in a macaque monkey model of glaucoma [J]. Aust N Z J Ophthalmol, 1997, 25: 239- 243.

[13] Chan KC, So KF, Wu EX. Proton magnetic resonance spectroscopy revealed choline reduction in the visual cortex in an experimental model of chronic glaucoma [J]. Exp Eye Res, 2009, 88: 65- 70.

[14] Lam DY, Kaufman PL, Gabelt BT,etal. Neurochemical correlates of cortical plasticity after unilateral elevated intraocular pressure in a primate model of glaucoma [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003, 44: 2573- 2581.

[15] Gupta N, Ang LC, Noel de Tilly L,etal. Human glaucoma and neural degeneration in intracranial optic nerve, lateral geniculate nucleus, and visual cortex [J]. Br J Ophthalmol, 2006, 90: 674- 678.

[16] Dai H, Mu KT, Qi JP,etal. Assessment of lateral geniculate nucleus atrophy with 3T MR imaging and correlation with clinical stage of glaucoma [J]. Am J Neuroradiol, 2011, 32: 1347- 1353.

[17] Garaci FG, Bolacchi F, Cerulli A,etal. Optic nerve and optic radiation neurodegeneration in patients with glaucoma:invivoanalysis with 3-T diffusion-tensor MR imaging [J]. Radiology, 2009, 252: 496- 501.

[18] Chen Z, Lin F, Wang J,etal. Diffusion tensor magnetic resonance imaging reveals visual pathway damage that correlates with clinical severity in glaucoma [J]. Clini Exp Ophthalmol, 2013, 41: 43- 49.

[19] El-Rafei A, Engelhorn T, Wärntges S,etal. Glaucoma classification based on visual pathway analysis using diffusion tensor imaging [J]. Magn Reson Imaging, 2013, 31: 1081- 1091.

[20] Murai H, Suzuki Y, Kiyosawa M,etal. Positive correlation between the degree of visual field defect and optic radiation damage in glaucoma patients [J]. Japanese J Ophthalmol, 2013, 57: 257- 262.

[21] Dai H, Yin D, Hu C,etal. Whole-brain voxel-based analysis of diffusion tensor MRI parameters in patients with primary open angle glaucoma and correlation with clinical glaucoma stage [J]. Neuroradiology, 2013, 55: 233- 243.

[22] Zhao L, Wang N, Jiang L,etal. Unilateral optic nerve transection up-regulate Hsp70 protein expression in lateral geniculate nucleus of rats [J]. Neurosci Lett, 2006, 404: 44- 49.

[23] Qing G, Zhang S, Wang B,etal. Functional MRI signal changes in primary visual cortex corresponding to the central normal visual field of patients with primary open-angle glaucoma [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51: 4627- 4634.

[24] Chen WW, Wang N, Cai S,etal. Structural brain abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma: a study with 3T MR imaging [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2013, 54: 545- 554.

[25] Zhang S, Xie Y, Yang J,etal. Reduced Cerebrovascular Reactivity in Posterior Cerebral Arteries in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma [J]. Ophthalmol, 2013, 120: 2501- 2507.

The pathogenesis of glaucoma providesa holistic view on diagnosis and treatment in diseases of the nervous system

HAN Song, LI Yun, LI Jun-fa*

(Dept. of Neurobiology, Beijing Key Laboratory for Neural Regeneration and Repairing, Beijing Institute forBrain Disorders, Capital Medical University, Beijing 100069, China)

Glaucoma was believed as local lesions of eyes. Recent studies demonstrated that the trans-synaptic degeneration and cross-modal plasticity were involved in glaucoma-induced pathophysiological changes of brain, and the hypothesis of “optic nerve-posterior visual pathway-optic nerve” injury circuit was proposed. Glaucoma-induced neural injuries was not limited to the eyes, but also caused pathophysiological changes to the whole visual pathways. The achievement provides a new and holistic view on diagnosis and treatment in diseases of the nervous system, and this new concept gives us a brand new horizon when looking at diseases, presenting inspiration for development of diagnosis and treatment methods.

optic nerve injury; glaucoma; trans-synaptic degeneration; cross-modal plasticity; holistic view on diseases of the nervous system

2014- 05- 26

2014- 06- 16

*通信作者(correspondingauthor)：junfali@cmu.edu.cn

1001-6325(2014)08-1113-04

R 339.5

A