脂肪因子chemerin与代谢综合征及其相关疾病的研究进展

吴 扬，唐晓鸿

(中南大学 湘雅三医院 心血管内科， 湖南 长沙 410013)

短篇综述

脂肪因子chemerin与代谢综合征及其相关疾病的研究进展

吴 扬，唐晓鸿*

(中南大学 湘雅三医院 心血管内科， 湖南 长沙 410013)

脂肪组织可分泌大量脂肪因子如脂联素、瘦素、抵抗素等，这些因子均参与代谢综合征的发生发展。近年研究发现，脂肪因子chemerin也参与这一疾病的发病过程，如胰岛素抵抗、血脂紊乱等。

脂肪因子;chemerin;代谢综合征

以中心性肥胖为主要临床表现的代谢综合征与心血管疾病的发生发展密切相关，成为全球一大公共卫生难题。2000年～2001年中国成年人代谢综合征发病率在男性为9.8%，女性为17.8%，仅经过9～10年的时间，其发病率分别上升至35.1%和32.5%[1]。代谢综合征的发病机制目前尚未完全阐明，其中，具有内分泌功能的脂肪组织逐渐受到重视，它能分泌大量脂肪因子参与该疾病的发病，如脂联素、瘦素等。Chemerin是近年来新被确认的脂肪因子，其作用广泛，包括促进脂肪分化、促进胰岛素抵抗、促炎症反应及参与血脂紊乱等。本文就其与代谢综合征及其相关疾病间关系做一综述。

1 脂肪因子chemerin简介

Chemerin又称为他扎罗汀诱导基因2(tazarotene-induced gene 2，TIG2)或视磺酸受体反应蛋白2(retinoic acid receptor responder 2，RARRES2)，由163个氨基酸残基组成，主要分布在白色脂肪组织和肝脏，其次肺脏和棕色脂肪组织也有较高表达，而心脏、子宫及肾脏组织表达较低。Chemerin具有3个受体，分别为趋化因子样受体1(chemokine-like receptor 1，CMKLR1)、肥大细胞表面趋化因子受体2(chemokine receptor like 2，CCRL2) 以及G蛋白偶联受体家族(G-protein coupled receptor，GPcRs) 成员GPRl， 至目前为止， 其已知的生物学活性均为通

过激活CMKLR1起作用。CMKLR1主要表达于巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等[2-5]。

2 脂肪因子chemerin与代谢综合征及其相关疾病的关系

2.1 肥胖

肥胖人群血清chemerin水平明显升高，与体重指数(body mass index，BMI)、臀围等指标呈正相关，当通过运动[6]、运动+饮食控制[7]或减肥手术[8]等方法减重后，其血清chemerin水平也随之下降；有研究[9]在控制大鼠饮食摄入后发现，大鼠白色脂肪组织chemerin mRNA表达降低近2倍，与血清水平呈正相关，当再次恢复饮食后，脂肪chemerin mRNA表达水平较饮食控制组增高近8倍，较正常对照组增高近4倍，其表达的降低与肝脏chemerin表达水平无明显相关性，均提示chemerin与肥胖相关，尤其是脂肪源性表达水平。

肥胖表现为体内脂肪组织的异常堆积，与脂肪细胞的过度增殖和生长有关，其中，脂肪分化异常是造成这一结局的原因之一。Chemerin可参与脂肪细胞的分化。3T3-L1前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化中chemerin及CMKLR1表达显著增加[10]，当以shRNA抑制这二者基因表达后，该过程受到严重损害和抑制[11]，说明chemerin可能通过促进脂肪细胞分化参与肥胖形成。

2.2 胰岛素抵抗和2型糖尿病

Chemerin可影响胰岛素敏感性，促进胰岛素抵抗。高脂饮食喂养CMKLR1敲除小鼠24周后，其空腹血糖及血清胰岛素水平均明显低于野生型对照组[12]，提示CMKLR1与血糖、胰岛素水平有关，可能参与胰岛素抵抗形成。在骨骼肌细胞，chemerin可通过激活ERK1/2信号通路减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取量，而给予ERK抑制剂则可部分阻断该效应[5]；此外，长期高胰岛素血症及葡萄糖钳夹技术短时诱导胰岛素分泌试验均发现胰岛素能诱导脂肪组织释放chemerin，增加其循环表达水平[13]。综上，chemerin与胰岛素之间可相互影响，二者间可能构成恶性循环，促进胰岛素抵抗发生发展。

除外，chemerin还可能影响2型糖尿病患者病情发展。向db/db小鼠及血糖正常C57BL/6小鼠腹腔注射重组chemerin蛋白2 h后，分别检测其血糖水平，同时行GTT试验，发现db/db小鼠葡萄糖耐量较前明显下降，而C57BL/6小鼠葡萄糖耐量无明显异常[13]，这提示chemerin可导致糖尿病葡萄糖耐量恶化。

2.3 高脂血症

血清chemerin与血清三酰甘油、总胆固醇、LDL水平呈正相关，与HDL水平呈负相关[6,14-16]。有研究于小鼠脂肪细胞分化的后阶段以RNA干扰抑制chemerin表达后发现，脂肪细胞的脂解作用降低了50%～55%；同时，抑制chemerin或CMKLR1的表达均能使激素敏感脂酶表达下降40%～60%[17]。但是，关于chemerin调控脂解作用的信号通路目前还研究甚少。重组chemerin蛋白能够诱导已分化的3T3-L1脂肪细胞ERK1/2磷酸化和脂肪分解[10]；CMKLR1的激活能够增加细胞内Ca2+浓度，使ERK1/2磷酸化水平升高，从而激活激素敏感酯酶，导致成熟脂肪细胞脂肪分解[18]。

2.4 高血压

新确诊的原发性高血压病患者及血压正常健康人群的病例对照研究显示[19]，高血压病患者血清chemerin明显高于正常对照组，且与BMI、收缩压、血糖、空腹血胰岛素、血浆三酰甘油及总胆固醇水平呈正相关，经校正年龄、性别及以上代谢变量后，高chemerin水平仍是高血压病的预测因子，提示chemerin可能参与高血压的发病机制。

然而，chemerin与高血压关系的机制研究至今尚不清楚。以10～12周龄Wistar大鼠为研究对象，取其主动脉环，分为完整内皮裸血管组及去内皮裸血管组，给予chemerin孵育1 h后发现chemerin能够加强PE及ET-1诱导的血管收缩效应，其中在去内皮裸血管组，chemerin增强PE及ET- 1诱导的血管收缩效应更为显著[20]，提示chemerin可能具有血管收缩作用；但是，在将chemerin快速注入经LNNA处理的大鼠体内后，其平均动脉压并未上升[3]，说明chemerin对血压的影响可能并不是通过直接舒缩血管引起。

血浆chemerin水平与baPWV明显正相关[14]，并且经校正BMI等其他心血管危险因素之后，其相关关系仍存在，这预示chemerin可能是动脉硬化的独立危险因素之一。此外，chemerin还具有内皮依赖性血管再生作用[4]，对内皮细胞具有增殖、迁移以及促毛细血管形成作用，这提示chemerin可能通过促进血管重塑参与高血压的发生发展。

2.5 促炎性反应

慢性炎性反应疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎及慢性胰腺炎等患者血清chemerin水平明显升高，其水平与炎性介质如高敏C-反应蛋白、IL- 6和TNF-α呈正相关。用chemerin蛋白孵育人滑膜细胞后，促炎因子如IL- 8、TNF-α和IL- 1β等表达均上调[21]。在给予类风湿关节炎活跃期患者阿达木单抗抗TNF-α治疗16周后，患者血清chemerin水平下降，其下降水平与血沉、C反应蛋白等疾病活动度相关指标及炎性介质IL- 6呈正相关[22]。由此可推测，chemerin可能通过其他炎性介质、或影响其他炎性介质的分泌和释放参与炎性反应。

2.6 动脉粥样硬化性疾病

代谢综合征最终可致动脉粥样硬化性疾病发生。冠心病患者血清chemerin水平显著高于非冠心病者[16]；且3支病变组较单支病变组及2支病变组均高[23]，这说明血清chemerin水平可预测冠心病，甚至可能反映冠脉粥样硬化严重程度，在冠脉斑块形成过程中扮演重要角色。

人主动脉周脂肪组织中chemerin表达丰富，其水平与主动脉粥样硬化呈正相关[24]，且主动脉粥样斑块局部泡沫细胞中，chemerin表达明显升高，说明chemerin与动脉粥样硬化的发生相关联，可能参与泡沫细胞形成。当以不同浓度chemerin和50 mg/L ox-LDL共同孵育THP- 1源性巨噬细胞发现，相比对照组，chemerin干预组细胞内脂滴及总胆固醇含量明显增加，并随其浓度增加，细胞内脂质小滴数量及总胆固醇量愈多；当以不同浓度chemerin处理后，细胞CD36、ABCA1 mRNA及蛋白表达均下降，并随chemerin浓度递增及处理时间延长，二者下降水平愈明显，均说明chemerin可抑制CD36和ABCA1的表达，促进THP- 1源性巨噬细胞胆固醇蓄积和巨噬细胞向泡沫细胞转化[25]。

3 总结与展望

综上，脂肪因子chemerin与代谢综合征关系甚密，参与该综合征各组分的发生和发展。代谢综合征可显著增加罹患心脑血管疾病的风险，因此，及早治疗和预防此类综合征，对该患病人群预后和减少终点事件的发生至关重要，而脂肪因子chemerin则可作为防治这类疾病的靶点之一。

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Advances of chemerin and metabolic syndrome and its related diseases

WU Yang，TANG Xiao-hong*

(Dept. of Cardiology，the Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China)

There are a large number of adipokines secreted by adipose tissue such as adiponectin, leptin, resistin etc, all these adipokines are involved in the development of the metabolic syndrome. In recent years, an adipokine named chemerin has been reported in the pathogenesis of this disease, such as insulin resistance, lipid disorders.

adipokines; chemerin; metabolic syndrome

2013- 11- 07

2014- 03- 24

*通信作者(correspondingauthor)： tangxh007007@163.com

1001-6325(2014)09-1297-04

R 589

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