肝复乐胶囊预防原发性肝癌经导管动脉化疗栓塞后肝损伤

吴孝雄, 陈挺松, 孙保木, 时良慧, 吴胜兵, 罗 明

（第二军医大学东方肝胆外科医院中西医结合科, 上海 200438）

[临 床]

肝复乐胶囊预防原发性肝癌经导管动脉化疗栓塞后肝损伤

吴孝雄, 陈挺松, 孙保木, 时良慧, 吴胜兵, 罗 明*

（第二军医大学东方肝胆外科医院中西医结合科, 上海 200438）

目的 观察肝复乐胶囊 （党参、 鳖甲、 重楼、 白术、 黄芪等组成） 预防原发性肝癌患者经导管动脉化疗栓塞肝损伤的临床效果。 方法 观察组 44 例入院时已口服肝复乐胶囊 1 个月， 对照组 44 例未服用抗肿瘤中药。 两组患者均入院行导管动脉化疗栓塞，比较治疗后肝损伤情况。结果 两组患者经导管动脉化疗栓塞后观察组总胆红素（25.08 ±10.59 μmol/L）、 丙氨酸氨基转移酶 （107.81 ±171.95 U/L）、 天门冬氨酸转移酶 （149.21 ±153.31 U/L），对照组分别为 （35.30 ±20.18 μmol/L）、 （263.44 ±372.78 U/L）、 （279.78 ±288.07 U/L）， 两组比较差异均有统计学意义 （P＜0.05）， 但白蛋白比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。 结论 导管动脉化疗栓塞前口服肝复乐胶囊能减轻导管动脉化疗栓塞后肝损伤。

原发性肝癌;导管动脉化疗栓塞;肝损伤;肝复乐胶囊

《2012 中国肿瘤登记年报》 显示， 原发性肝癌 （primary liver carcinoma， PLC） 居全国恶性肿瘤发病第四位，死亡第二位。手术切除仍然是最有效且有可能根治的治疗方法，但大部分病例被发现时已属中晚期， 失去手术机会［1］。 经导管动脉化 疗 栓 塞 （ transcatheter arterial chemoemboliza-tion） 是无法施行 手术切 除的原 发性肝 癌患者 首选治疗 手 段［2-3］。 将 导 管 选 择 性 或 超 选 择 性 插 入到肝癌供血靶动脉后，灌注化疗药和栓塞剂，提高瘤内药物浓度，降低全身副作用。但有时会出现靶病灶栓塞不完全及非靶病灶误栓情况，从而导致治 疗 不 全 及 肝 功 能 损 害 加 重［4-5］，重 复 导 管动脉化疗栓塞治疗可能导致肝功能恶化及不良事件的发生，进而使患者不再适于后续的导管动脉化疗栓塞治疗［6］。 肝复乐是治疗原发性肝癌常用中成药，根据目前已发表的文献资料，肝复乐除了在降低肝癌手术切除及射频治疗后复发率的预防性应用外，其余研究均为治疗性应用。本课题组发现在导管动脉化疗栓塞前较长时间服用该药能有效预防肝损伤。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 依据在第 8 届全国肝癌学术会议上通过 的 “ 原 发 性 肝 癌 临 床 诊 断 标 准 ”［7］进 行诊断。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准: 经过手术病理或临床诊断为原发性肝癌者;因肝功能下降（ Child-Pugh B级） 或肝内多发病灶 （ ≥3 个） 或存在转移 （胆管、门静脉、淋巴结或远处转移）等均不适宜外科手术切除;入院前口服肝复乐胶囊30 d或从未服用肝复乐胶囊者; 入院后仅行导管动脉化疗栓塞术。

排除标准:已使用其他抗肿瘤中药，如金龙胶囊、槐耳颗粒、慈丹胶囊、华蟾素片等;口服甲苯磺酸索拉菲尼片者;患者入院后不选择导管动脉化疗栓塞者;住院期间静脉补充人血白蛋白者。

1.3 资料 2010 年 8 月—2013 年 9 月在第二军医大学东方肝胆外科医院中西医结合科住院患者中入选88例作为研究对象， 均原发性肝癌诊断明确。采用回顾性队列研究，根据患者入院先后顺序，入院时已口服肝复乐胶囊 30 d者分为观察组，从未服用肝复乐者分为对照组，两组患者各 44 例。两组患者入院时 （导管动脉化疗栓塞前） 在性别、年龄、 巴塞罗那分期 （ Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）、 合并乙肝、 合并肝硬化及甲胎蛋白方面比较差异均无统计学意义 （均 P＞0.05）， 具有可比性。 见表1。

表1 两组一般情况比较Tab.1 Com parison of the general cond itions of the two groups

1.4 治疗方法 所有患者入院后第 2 天抽血化验血常规、肝功能、肾功能电解质、凝血功能、甲胎蛋白、乙肝两对半，检查胸片、心电图和腹部超声。3 d后行导管动脉化疗栓塞术:采用塞尔丁格 （ Seldinger） 方 法， 经 右 股 动 脉 穿 刺 插 管，导管置于腹腔干动脉造影，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗栓塞剂，碘化油 5～10 m L， 吡柔比星20 ～40 mg， 羟基喜树碱10 mg、奥沙利铂 50 ～100 mg。 导管动脉化疗栓塞当天开始，常规水化处理。两组患者均在导管动脉化疗栓塞前2天开始应用静脉滴注药物治疗，给予谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、维生素等常规保肝药物。

肝复乐胶囊由二十一味中药组成:党参、鳖甲（醋制）、 重楼、 白术 （炒）、 黄芪、 陈皮、 土鳖虫、大黄、桃仁、半枝莲、败酱草、茯苓、薏苡仁、郁金、苏木、牡蛎、茵陈、木通、香附（制）、 沉香、 柴胡。 生产厂家: 湖南康普药业一笑堂制药有限公司。批准文号国药准字Z20060389。 规格: 每 粒 装 0.5 g。 用 法 用 量: 口服， 6 粒/次， 3 次/日。 入院前 30 d 开始服用， 疗程一个月， 入院后3 d行导管动脉化疗栓塞术。

1.5 观察指标 导管动脉化疗栓塞前后均检测总胆红素 （TBIL）、 白蛋白 （ALB）、 丙氨酸氨基转移酶 （ALT）、 天门冬氨酸转移酶 （AST）。

1.6 统计方法 应用 SPSS 16.0 统 计 软 件进行分析。 计量资料以均数 ±标准差 （） 表示， 用独立样本 t检验， 计数资料用 χ2检验， P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 导管动脉化疗栓塞前肝功能比较 两组患者入院后 （导管动脉化疗栓塞前） 在肝功能指标比较差异均无统计学意义 （P＞0.05）， 见表 2。

表2 两组导管动脉化疗栓塞前肝功能指标比较Tab.2 Com parison of liver function betw een the two groups before transcatheter arterial chemoembolization

2.2 导管动脉化疗栓塞后肝功能比较 导管动脉化疗栓塞后第2～3天抽血化验，对照组抽血化验时间 为 （2.59 ±0.58 ） d， 观 察 组 为 （ 2.32 ± 0.52） d， 经独立样本 t检验， 两组比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。 两组患者导管动脉化疗栓塞后 TBIL、 ALT、 AST比较差异均有统计学意义（均 P＜0.05）， 但 ALB比较差异无统计学意义（P＞0.05）， 见表 3。

表3 两组导管动脉化疗栓塞后肝功能指标比较Tab.3 Comparison of liver function between the two groups after transcatheter arterial chemoembolization

2.3 导管动脉化疗栓塞前肝功能正常例数与异常例数的比较 两组患者入院后 （导管动脉化疗栓塞前） TBIL、 ALB正常例数和异常例数比较差异均无统计学意义 （P＞0.05）， 而 ALT、 AST正常例数和异常例数比较差异均有统计学意义 （P＜0.05 ～0.01）， 见表 4。

表4 两组导管动脉化疗栓塞前肝功能正常例数与异常例数的比较Tab.4 Normal cases Vs abnormal casesw ith liver function in the two groups before transcatheter arterial chemoembolization

2.4 两组患者导管动脉化疗栓塞后肝功能正常例数与异常例数的比较 导管动脉化疗栓塞后观察组在 TBIL、 ALB、 ALT、 AST正常例数明显多于对照组， 2 组比较差异均有统计学意义 （P＜0.05），见表5。

表5 两组导管动脉化疗栓塞后肝功能正常例数与异常例数的比较Tab.5 Normal cases Vs abnormal caseswith liver function in the two groups after transcatheter arterial chemoembolization

3 讨论

《素问·四气调神大论篇第二》［8］记载: “是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥， 不亦晚乎！” 这种朴实中医“治未病” 思想是中医理论体系中重要的组成部分之一，被历代医家所重视，在医疗实践中发挥着重要的指导作用。当前恶性肿瘤严重威胁人类健康，其发病率高、 病死率高，运用中医 “治未病” 理论来进行防治，其内容逐渐丰富，可以概括为3个阶段 5 个原则［9］，如在全身静脉化疗前运用中药，能减轻化疗副作用［10］。 本研究发现，导管动脉化疗栓塞前较长时间服用中成药 “肝复乐”，能减轻导管动脉化疗栓塞后肝损伤， 是 “治未病” 理论在肝癌防治中的临床应用。

肝复乐胶囊在减轻导管动脉化疗栓塞后肝损伤方面取得较好疗效，主要有以下4个方面的因素:第一，符合中医辨证论治原则。肝复乐胶囊具有健脾理气、化瘀软坚、清热解毒的功效。原发性肝癌患者在入院时 （导管动脉化疗栓塞治疗前）中医辨证可分为血瘀证、脾虚证、湿热证、肝郁气滞证及阴虚证五型， 前四种证型共占 87.69%［11］， 除阴虚证外，其余证型均适宜运用肝复乐治疗。本研究中，因大部分患者药证相合，故疗效满意。第二，肝复乐具有抗炎、抗纤维化作用。 杨俊等［12］运用肝复乐胶囊治疗慢性乙型肝炎、肝硬化，证实其具有减轻肝细胞炎症及抗肝纤维化的作用，且能使ALT、 AST、 TBIL明显下降， 优于安慰剂对照组（P＜0.05）。 本研究中， 大多数患者伴有乙肝、 肝硬化， 在入院时 （导管动脉化疗栓塞前）， 观察组已服用肝复乐一个月，尽管其肝功能相关指标具体数值与对照组相比均无统计学差异，但其中 ALT和 AST正常例数明显多于对照组， 且具有统计学意义，显示出肝复乐对乙肝、肝硬化具有一定的治疗作用，改善了肝脏环境，从而提高了患者对导管动脉化疗栓塞的耐受程度。第三，肝复乐具有抗癌作用。癌细胞活跃、癌块进展也可以引起肝功能损害。临床多项研究报道了肝复乐的抗癌作用。本研究显示观察组甲胎蛋白在入院时低于对照组，提示癌细胞的活跃性得到了抑制，为减轻导管动脉化疗栓塞后肝损伤奠定了较好的基础。第四，肝复乐能减轻导管动脉化疗栓塞后肝损伤。 张传光等［13］研究显示，中晚期原发性肝癌患者在导管动脉化疗栓塞治疗的同时口服肝复乐， 连服 2 个月， ALT、GGT明显下降。 本研究中， 观察组导管动脉化疗栓塞后 TBIL、 ALT、 AST均显著低于对照组， 且肝功能正常例数均高于对照组，提示肝复乐能有效减轻导管动脉化疗栓塞后肝损伤。 虽然 ALB在治疗后两组中无统计学差异，考虑其半衰期较长和化验天数较短所致。

总之，本研究显示，口服肝复乐胶囊对原发性肝癌患者导管动脉化疗栓塞后肝损伤有预防作用，有利于提高患者对化疗栓塞反应的耐受性和增强治疗信心，增加后续其他抗癌治疗机会或后续导管动脉化疗栓塞治疗次数。本研究为初步探讨，还需要大样本、前瞻性的临床研究和深入的机制研究。

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Ganfule Capsules prevent the hepatic injury in patientsw ith prim ary liver carcinom a receiving transcatheter arterial chem oem bolization

WU Xiao-xiong， CHEN Ting-song， SUN Bao-mu， SHILiang-hui， WU Sheng-bing， LUOMing*

AIM To observe the clinical efficacy of Ganfule Capsules（ Codonopsis Radix， Trionycis Carapax，Paridis Rhizoma， Atractylodismacrocephalae Rhizoma， Astragali Radix， etc.） in preventing hepatic injury among patientswith primary liver carcinoma（PLC）receiving transcatheter arterial chemoembolization （TACE）.METHODS At the time of admission， 44 patients of the observation group had taken Ganfule Capsules orally for one month， while another 44 cases of the control group did not receive any anti-tumor herbs.TACE was performed on them after admission and then comparison of liver injury induced by the surgery.RESULTS After TACE，the total bilirubin of the observation group was（25.08 ±10.59 μmol/L） ， the alanine aminotransferase was（107.81 ± 171.95 U/L）， and aspartate transferase was（149.21 ±153.31 U/L）;while the figures for the control group were（35.30 ±20.18 μmol/L）， （263.44 ±372.78 U/L） ， and （279.78 ±288.07 U/L）， respectively.The difference between the two groups was statistically significant（ P＜0.05 ） ， but albumin was an exception （P＞0.05）.CONCLUSION Ganfule Capsules taken before TACE can alleviate its late liver injury

primary liver carcinoma（ PLC） ;transcatheter arterial chemoembolization （ TACE） ;hepatic injury;Ganfule Capsule

R287

:A

1001-1528（2014）12-2475-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.12.007

2014-01-24

吴 孝 雄 （ 1982—）， 男， 硕 士， 主 治 医 师， 研 究 方 向: 中 西 医 结 合 防 治 肝 癌。 Tel:15000633643， E-mail:beary999@ 163.com

*通信作者: 罗 明 （1964 —） ， 男， 博士， 副教授， 研究方向: 肝胆疾病中西医结合治疗。 E-mail:romi915@126.com

（ Traditional Chinese and Western Medicine Integrated Department， Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital， The Second Military Medical University，Shanghai 200438， China）