载药磷酸钙骨水泥治疗结核性骨缺损

曹雪飞，甄平

(1.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州军区兰州总医院，甘肃 兰州 730050)

载药磷酸钙骨水泥治疗结核性骨缺损

曹雪飞1，甄平2*

(1.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州军区兰州总医院，甘肃 兰州 730050)

据世界卫生组织(world health organization，WHO)发布的《2013年全球结核病报告》，结核病治疗已经挽救了2 200多万人的生命，结核患者数在2012年降到860万人，全球结核病死亡数也降至130万。但我国目前是全球10个结核病流行最严重的国家之一，结核病年发患者数约为130万，占全球发病的14.3%，位居全球第2位，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重和全球22个结核病高负担的国家之一，结核病每年导致数以万计的人类死亡，成为传染病全球死亡的第二大病因[1]。骨关节结核是发病率较高的肺外结核，据WHO最新数据统计，2010年我国新发结核感染病例接近87万，其中约15%合并骨关节感染。骨关节结核的特点是破坏力强，致残率高，用药时间长，局部药物浓度低，治疗后易复发，是一个危害极其严重的疾病。全身应用抗结核药物局部难以达到有效抑菌浓度，易产生耐药性，结核病灶清除术不能彻底清除结核杆菌，以至于常规治疗不佳。而磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)负载抗结核药物缓释系统具有局部药物浓度高、全身副作用小、缓慢释放、持续时间久、并能充分填充骨缺损和诱导新骨生成等优点，为临床上难以治愈的结核性骨缺损提供一种新型外科治疗途径，相关研究已经展开。

1 结核性骨缺损治疗面临的问题

骨关节结核逐渐发展会导致病灶部位冷脓肿和死骨的形成，目前外科常规治疗方法是在全身应用抗结核药物基础上进行结核病灶清除术。常规全身抗结核药物化疗需要3种以上抗结核药物的联合应用且主张治疗疗程不得不少于8个月，长期药物化疗会严重影响患者的身心健康[2]；临床上行结核病灶清除术后形成的骨性缺损，常以自体骨或同种异体充填并且局部喷撒抗结核药物来消灭局部残余结核杆菌，但自体骨来源有限导致充填不良及同种异体骨植入后愈合机制、免疫反应等的研究尚未明确[3]，术中抗结核药物的局部喷撒易被血液冲走或稀释且局部用药的药理学作用不详。临床上即使采用上述综合治疗措施，骨关节结核的术后复发率仍很高[4]。因此，结核病灶清除术后实现结核性骨缺损的充分填充与修复，并持续保持局部抗结核药物有效浓度的新型抗结核骨修复材料在临床上有很大应用前景。

2 CPC负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物(polyacticco glycolic acid，PLGA)包封抗结核药物的缓释微球的优势

CPC负载抗结核药物缓释系统是一种新型给药方式，其由载体CPC和PLGA包封抗结核药物的缓释微球组成。CPC具有良好的生物相容性、优良的生物活性、常温自固化能力、易塑性、骨传导能力、骨诱导性、具有一定的可降解性、无刺激性气味、对人体组织无损伤、无毒性[5，6]。所以作为抗结核药物载体显现了以下优势：提高了抗结核药物局部浓度而降低了全身用药的毒副作用；CPC的自我降解性免除了清除载体的二次手术，同时具有诱导新骨细胞产生，最终被正常的骨组织取代从而达到骨修复重建目的[7]，从而避免了自体骨移植不充分和异体骨移植的免疫排斥反应；手术植入操作方便，可以根据需要任意塑性；具有一定的抗压强度，介于松质骨和皮质骨之间，可以防止病灶清除后骨折发生。

抗结核药物缓释系统是在一系列新的生物相容性较好的无机材料和有机高分子材料基础上逐渐发展起来的，同传统的全身应用抗结核药物相比，抗结核药物缓释系统采取了局部应用药物的方法，具有以下优势：准确投药后局部可长期持续达到有效药物浓度，且用药总量及进入血液系统少于全身用药，因而不会对全身重要器官产生毒副作用；直接作用于病变部位，不通过血液循环，当病变部位血运障碍时不影响疗效。近年来基于药物控释理论和技术，采用聚乳酸、壳聚糖、脂质体等生物材料包封抗结核药物制成微球、微囊及药膜等形式，实验结果表明可有效提高药物的作用时间，且具有药物释放定向性好及毒副作用低的特点。PLGA应用制作微球较广泛，目前已成功地用于制作生长素、四环素、万古霉素、阿霉素等药物微球[8]。大多数研究者之所以选择PLGA，其优点有[9-12]：a)良好的生物相容性和生物降解性能且降解速度可控性；b)可作为CPC的致孔剂，在提高CPC孔隙率的前提下，不影响复合生物材料的机械性能；c)具有诱导和促进成骨细胞的黏附、增殖和分化的作用；d)工艺调整PLGA的微球直径，可制备出不同直径大小的缓释微球，且包埋药物后药物释放平稳，无明显的突释现象；e)PLGA在体内可完全可降解，最终降解代谢产物为H2O和CO2；不会在重要组织器官内聚集；f)可阻隔抗结核药物与CPC发生凝固反应[13]。CPC负载PLGA包封抗结核药物的缓释微球可实现结核感染性骨缺损的充分填充与修复，并持续保持局部抗结核药物的有效浓度，是治疗结核性骨缺损一种非常好的外科治疗方法。

3 目前的研究和应用情况

3.1 CPC与PLGA直接复合的研究 关于CPC直接与PLGA复合的研究国内外学者研究的比较多。Liao等[14]将CPC支架与PLGA微球复合，研究结果表明：添加PLGA微球可增强CPC支架的初期抗压强度和韧性，PLGA缓慢降解所形成的孔隙利于成骨细胞的长入，成骨细胞的长入加速了CPC本身的降解，最终CPC复合材料逐渐降解吸收并被新骨替代，降解速率和骨替代的速率基本匹配。漆小鹏[15]将PLGA与CPC多孔支架进行浸润复合，结果表明：经过PLGA二次复合后，复合支架抗压强度可达(6.37±0.54) MPa，PLGA与支架材料复合后可大大提高复合支架材料的抗压强度；经过PLGA二次复合的支架材料表面保持了复合前的孔隙结构，内部被PLGA的多孔泡沫状结构所填充，这些开口孔隙的存在有利于植入初期新生组织的长入；覆盖在骨水泥基体表面的PLGA膜可以增强基体的强度并弥补基体表面的缺陷，充填在孔隙内部的PLGA泡沫体可以很好地承受外加载荷，使复合支架材料具有较好的强度和韧性。王剑龙等[16]将人骨髓间充质干细胞种植于CPC-PLGA复合物上并体外培养，然后进行扫描电镜观察，结果30%体积浓度的CPC-PLGA复合物力学性能最好，抗压强度40.5 MPa，骨髓间充质干细胞在支架材料表面生长良好，并通过降解产生的孔洞内材料深部长入，CPC-PLGA复合支架材料具有优良特性，适于骨组织工程支架。

3.2 CPC与PLGA药物微球复合的研究 利用PLGA作为药物的包裹载体制成药物微球，然后将该微球与CPC以“枣糕镶嵌”的原理混合制备成缓释载体。近年来类似研究鲜有报道。叶向阳[17]基于药物控释理论和技术，制备了CPC负载利福平-PLGA微球缓释体系(实验组)及CPC负载利福平缓释体系(对照组)分别植入大白兔骨踝中，结果显示实验组药物局部缓释、CPC降解速率、实验材料植入区骨长入率优于对照组；利福平-PLGA微球可以增加CPC孔隙率促进其降解，微球降解形成互相连通的大孔隙(大于50μm)显著提高骨生长率，从而加速CPC降解，同时局部血药浓度长时间保持利福平最低抑菌浓度10倍以上，有效地消灭结核杆菌并诱导骨细胞生成，从而完成骨缺损的修复和重建。目前CPC负载PLGA包封抗结核药物的缓释微球是治疗结核性骨缺损的最新方法，目前仅仅在动物实验中研究，没有临床研究的报道。

4 问题与展望

虽然CPC负载PLGA包封抗结核药物的缓释微球治疗结核性骨缺损方面有极大的优势，可达到3个目的：一是骨缺损填充，起临时支撑作用；二是骨传导作用，材料逐渐降解所形成的大孔隙利于骨细胞长入替代与重建；三是药物缓释作用，能达到长期高浓度抗结核作用。但笔者认为仍存在以下问题：a)局部高浓度的抗结核药物对局部骨组织及骨愈合有无影响，笔者认为，与严重的骨与软组织感染，不能因为短时间的延迟愈合就因此否定CPC负载PLGA包封抗结核药物的缓释微球在结核性骨缺损中的优势及重要作用；b)如何使CPC的降解速率与PLGA降解速率更加平衡；c)CPC的孔隙率和抗压强度成反比关系[18]，所以制备既具有较高抗压强度，同时具有很高孔隙率的复合型CPC难度较大，这是制约临床广泛应用的一大障碍。

综上所述，CPC负载抗结核药物缓释系统治疗结合性骨缺损有着独特的优势，有望成为一种新的治疗结合性骨缺损的策略及方法。但这种方法研究才刚刚开始，仍面临很多问题，亟待进一步研究。相信随着相关研究的进行，其未来在结核性骨缺损的应用会越来越广泛。笔者认为随着研究的进行，在提高CPC负载抗结核药物缓释系统的注射性能时，还可实现微创治疗结核性骨缺损。

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1008-5572(2014)11-1009-03

R529.2

：A

甘肃省省级科技支撑计划项目(1204FKCA111)；国家自然科学基金(81371983)；*本文通讯作者：甄平

2014-04-01

曹雪飞(1988- )，男，研究生在读，兰州大学第二临床医学院，730000。