鞘内注射甲氨蝶呤治疗绒毛膜细胞癌脑转移9例疗效分析

邱家玲 武立菊 陈小祥

绒毛膜细胞癌(choriocarcinoma，CCA)是高度恶性的妊娠滋养叶细胞肿瘤，是妇科常见的恶性肿瘤之一，应用联合化学治疗，绒毛膜细胞癌的预后较过去取得了较大进展。但是，约25%～30% 的高危转移患者由于耐药而无法获得缓解，或缓解后出现复发、转移。绒毛膜细胞癌易发生血道转移，其中，约10%患者发生脑转移。脑转移一旦发生，病情进展迅速，死亡率极高[1-3]。因此，提高绒毛膜细胞癌脑转移的缓解率成为控制绒毛膜细胞癌死亡率的关键因素之一。1985年1月至2011年6月，江苏省肿瘤医院妇瘤科应用鞘内注射甲氨喋呤(MTX)联合静脉化学治疗9例绒毛膜细胞癌，现将疗效及不良反应报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

绒毛膜细胞癌患者9例，均为女性。4例为我院初治患者；5例为在外院化疗患者，病情进展至脑转移后转入我院，中位年龄30.0岁。1例系顺产后发生绒毛膜细胞癌，3例流产后发生绒毛膜细胞癌，5例患葡萄胎后绒毛膜细胞癌。

临床表现及辅助检查情况：①不规则阴道出血8例；咳嗽、血痰7例，肝脏肿大2例，腹腔内出血1例；②患者均有颅脑症状，主要为头痛(9例)、头昏(8例)、呕吐(5例)、失语(2例)、颅神经损害以及偏瘫(1例)。③尿HCG检测均阳性，全部病例血清β-HCG水平明显升高；④肺部X线或CT检查证实，9例患者均存在肺转移，6例患者伴有肝脏、阴道、肠道、外阴等多处其他脏器或部位转移；⑤颅脑CT或MRI检查可见转移灶，转移病灶1～5个，直径1～5.5 cm。

1.2 诊断与疗效评价标准

绒毛膜细胞癌患者出现以下情况可以诊断为脑转移：①颅脑症状：颅内高压，神经定位症状和体征；②颅脑局部的CT、MRI、脑超声、脑血管造影、脑扫描、脑电图等检查发现病灶，或脑脊液压力增加，脑脊液β-HCG水平升高；③少数病例具备颅脑术后病理检查确诊。

近期疗效评价参照WHO制定的统一标准，完全缓解(CR):肿瘤完全消失;部分缓解(PR):肿瘤体积缩小50%以上;稳定(SD):肿瘤体积缩小或增大不超过25%,且无新病灶出现;进展(PD):肿瘤体积增大超过25%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率。总生存期定义为自诊断之日至患者死亡的时间，失访者及未死亡患者按照截尾值处理，截尾时间为末次确认其未死亡的日期，末次随访时间为2011年6月30日。

1.3 治疗方法

绒毛膜细胞癌脑转移，一经确诊，必须立即处理，治疗原则为宋鸿钊所倡导的“身-局部-应急方针”[4]。

1.3.1 静脉化学治疗 与鞘内注射化学治疗同时配合应用。2000年以前5例患者，常规应用“双药联合”方案：5-Fu 26～28 mg/kg·d，KSM 8～10 μg/kg·d，8～11天为1个疗程，化学治疗间隔3～4周。2001年后，主要应用EMA-CO和(或)5-Fu +KSM、VBP、BEP方案。停止静脉化学治疗的标准：症状消失，转移病灶消退，β-HCG水平恢复正常后，巩固化学治疗2～3个疗程。

1.3.2 局部处理 采用鞘内给药，9例患者全部应用甲氨喋呤鞘内注射，每次10～15 mg ，前2次15 mg，后2次10 mg。溶于4～5 ml蒸馏水中鞘内注射，保持药物浓度为2.5 mg/ml或以下。每次间隔1～3天，4次为1个疗程，总量50 mg ，共3～4个疗程，每个疗程间隔3～4周。鞘内注射操作时把握以下原则：①降颅压，腰穿当日先予静脉点滴甘露醇250 ml，利尿开始后穿刺；②细针穿刺，9号细针，严格预防脑脊液漏；③量出为入，抽放脑脊液最多不能超过注入液体量。

1.3.3 应急处理 ①降低颅内压是应急处理的核心，绒毛膜细胞癌脑转移患者多有颅内压增高症状，重者发生脑疝。为降低颅内压，防止脑疝形成，应使用甘露醇、山梨醇等药物，待颅压正常后行鞘内化学治疗，颅压急速高涨时可行颅骨开窗术；②镇静止痛；③预防颅内出血；④预防其他脏器出血、感染或功能代偿不全。

2 结果

2.1 诊断结果

本组9例绒毛膜细胞癌患者，诊断时均属于脑瘤期。其中7例经CT检查确诊，1例经PET-CT检查确诊，1例经术后病理检查确诊。血清和脑脊液HCG比例为16∶1～460∶1，中位值26∶1。

2.2 近期疗效

腰椎穿刺鞘内注射甲氨喋呤3～4个疗程后，与颅内转移病灶有关的症状和体征逐渐缓解，7例头痛、呕吐症状完全消失，6例复查脑CT转移灶消失。所有患者血清β-HCG水平较治疗前均有明显降低，中位值从106685 IU/ml降至3582 IU/ml。6例完全缓解(CR)，2例部分缓解(PR)，1例患者病情稳定(SD)。

2.3 远期疗效

9例绒毛膜脑转移患者，均有完整的随访记录。其中生存1年者3例，2年以上2例，5年以上4例，5年生存率44.4%；5例患者于治疗后1～58个月内死亡，该5例患者均产生耐药，其中3例以颅脑病灶进展为主要表现，2例以颅脑外全身多器官转移为主。中位生存期为26.1个月。

2.4 不良反应

主要不良反应：骨髓造血功能轻度抑制(Ⅰ～Ⅱ度)6例，脱发9例，恶心呕吐8例，腹泻(每天2次以上)5例。腰穿注射甲氨喋呤后，5例患者出现一过性单侧下肢麻木、疼痛、持续轻度头痛4例。毒副作用均在短期内得以恢复(3周内)。

3 讨论

转移性滋养叶细胞肿瘤约占全部病例的4%，而较少发生于完全性葡萄胎之外妊娠情况[5]。转移性滋养叶细胞肿瘤主要表现为绒毛膜细胞癌。最常见的转移部位为肺(80%)、阴道(30%)、脑(10%)、肝(10%)[6]或膀胱等[7]。中枢神经系统及肝转移相对少见，且一般伴有阴道及肺转移[8-12]。颅脑是肺转移之后，继续发展难以幸免的重要脏器之一。绒毛膜细胞癌脑转移是预后不良的主要高危因素之一，死亡率极高。因此，早期发现和控制绒毛膜细胞癌的脑转移有利于防止耐药，有利于提高绒毛膜细胞癌高危转移患者的生存率。

3.1 绒毛膜细胞癌脑转移诊断

高危绒毛膜细胞癌患者如出现头痛、呕吐、肢体活动障碍或语言、视力障碍应考虑脑转移可能[13-16]。脑转移相关症状主要来源于颅内压升高或颅内出血。出现头痛症状的比例高达90%或更高[4,16]。本组9例患者临床表现主要为头痛、消化道症状。资料显示，恶性滋养叶细胞肿瘤患者血清β-HCG水平中位值水平>100 000。一般认为，单纯检测血清HCG及β-HCG水平，并不能提示颅内转移[17-18]。而脑脊液β-HCG水平及血清、脑脊液β-HCG比值能够提示颅内转移可能。94%的脑瘤期患者血清和脑脊液β-HCG比值小于60∶1。但是，由于血清、脑脊液比值并未考虑到血液中β-HCG水平的快速变化，依赖该比值判断颅内转移，误诊风险较高[19]。而且，资料显示，50%的脑转移死亡患者β-HCG水平较低(<100 mIU/mL)。究其原因，显示长期化学治疗后，癌细胞克隆经过进化和选择，产生β-HCG的能力下降明显。这些患者的病情随访评估需要配合其他手段[20]。

3.2 绒毛膜细胞癌脑转移的影像特点

绒毛膜细胞癌脑转移的诊断主要依赖于影像学检查，特别是CT对于早期颅内转移具有较大价值。脑转移大多数位于顶叶，50%以上的脑转移灶表现为出血，95%以上的脑转移灶表现为高密度影。特别重要的是，影像学检查对于化学治疗停药时机的选择有较强指导作用。本组1例患者，在症状消失、HCG水平恢复正常后，影像学仍可见颅内病灶。在巩固化学治疗4疗程后彻底消退，有效的避免了耐药或过早停药的复发风险。

3.3 绒毛膜细胞癌脑转移的治疗

一旦绒毛膜细胞癌转移后易造成颅内高压，发生脑疝、脑出血，而一般化学治疗药物难以通过血脑屏障，死亡率较高。应用鞘内注射甲氨喋呤，使药物直接与肿瘤组织接触，达到杀死肿瘤组织目的。甲氨喋呤骨髓抑制轻，对全身骨髓功能影响不大，副作用小，患者易耐受。同时也可在化学治疗间歇期辅以颅脑放疗，彻底消灭肿瘤组织而达根治目的。

我们认为，经鞘内注射甲氨喋呤联合静脉化学治疗，是治疗绒毛膜细胞癌脑转移的有效方法之一。本研究中，绒毛膜细胞癌脑转移的5年生存率为44.4 %，以下是影响预后的主要因素：①原发或获得性耐药，本组5例死亡者中2例属于继发耐药。目前，耐药后的二线化学治疗方案为VBP、EBP方案和 EMA-CO方案等。②无系统化巩固治疗，本组1例因未配合巩固治疗导致治疗失败。因此，绒毛膜细胞癌脑转移缓解后，必须配合适当疗程巩固治疗。③药物剂量不足，本组另1例复发死亡患者，是因全身化学治疗药物剂量过小，剂量强度不足所致。④病情进展迅速，脑疝期多数患者短期内死亡，提示应充分重视无或轻度症状的早期脑转移病例的病情控制。一般认为，手术治疗在绒毛膜癌的治疗中居于次要地位，手术极易引起大出血，目前主要是去除耐药病灶，出血或颅内重要部位如脑干转移等[21]。一般认为，一旦出现如下指征，可积极手术治疗：①颅内单发、巨大转移灶(≥3.0 cm)或邻近双发较大肿瘤病灶，应行神经外科手术切除；②转移灶多发，临床及影像学有明显高颅压征象证据；③转移灶卒中出血或肿瘤脑疝期。

有研究认为[1,22]，化学、放射治疗结合对于颅内转移性绒毛膜细胞癌有一定疗效，Yordan等采用静脉化学治疗配合全脑照射获得了56%的生存率。全脑放射治疗后遗症较多，目前放射治疗更多用于静脉化学治疗后控制颅内出血。Newlands等认为高剂量静脉化学治疗配合鞘内化学治疗持续缓解率高达86%[23-24]，甚至有研究单独应用静脉化学治疗控制脑转移[14]。我们认为，多药联合静脉和鞘内注射化学治疗是治疗脑转移的主要手段。由于脑转移几乎全部继发于肺转移，常合并其他脏器转移，故多药联合静脉化学治疗应该是基础治疗。脑转移直接危及患者生命，鞘内给药可突破血脑屏障，明显增加脑内药物浓度，提高颅内病灶的控制率。因此，静脉多药联合化学治疗结合鞘内用药是绒毛膜细胞癌脑转移的主要治疗手段。放射治疗及手术治疗应该是掌握严格指针下的辅助治疗方法。

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