炎症与干细胞衰老

何彦劼 于艳秋

衰老是老年性疾病的发病机制之一，而干细胞衰老是机体组织器官衰老的细胞基础。各种致病因素损伤细胞的同时也破坏了细胞生存的微环境稳态，从而诱发了干细胞衰老。干细胞衰老参与了一些老年性疾病发生。如临床上退行性疾病的一个重要表现是干细胞的增殖分化功能下降［1］，一些目前被认为和慢性炎症密切相关的疾病，如动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、关节炎等，也表现了再生与自我修复能力的下降。这证明了干细胞衰老与炎症有着密切的关系［2］。

1 干细胞衰老

干细胞是具有自我更新和多向分化潜能的细胞群，可分化成各种组织细胞，修复组织损伤，维持生命稳态。随着时间的推移，损害累积，有害物质增加，细胞功能逐渐丧失，但仍然有代谢活性，表现的细胞衰老为时程性衰老（chronological aging）［3］，也称 生理性 衰老。干细胞因其具有增殖分化能力，可表现为复制性衰老，即随分裂次数增加，分裂能力下降，最终不可逆地停留在G1期［4］。衰老的干细胞呈现端粒缩短，β-半乳糖苷酶活性增高，衰老相关基因p16高表达等变化。当干细胞受到严重的损伤如氧化应激时，可没有明显的端粒缩短，也出现衰老现象，称为早熟性衰老，但细胞形态及生化特性、基因蛋白变化与复制性衰老没有区别［5］。

研究发现，因为所在组织的细胞自我更新速率不同，干细胞衰老呈现不同变化特点。细胞更新速率高的血细胞，例如造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）衰老表现为：老龄机体的造血干细胞克隆能力降低；供体造血干细胞连续移植后，自我更新能力衰减，重建造血功能丧失。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）表现为老龄机体的间充质干细胞体外增殖能力降低。而细胞更新速率低的神经组织中，表现为老龄机体的神经干细胞分化功能降低等。

除增殖分化潜能，干细胞还具有直接或间接地调控内环境稳态的作用，在人体衰老过程中，各种应激与损伤因素导致组织中的干细胞数量和功能下降，使维持和恢复自身稳态的能力降低。

干细胞衰老的各种机制中，越来越多研究人员认为炎症反应可能是诱发干细胞衰老的重要因素。

2 干细胞衰老的炎症学说

炎症是机体的一种保护性应答机制，旨在消除损伤因素并修复受损细胞组织。按炎症病因可分为感染性炎症和非感染性炎症。炎症反应中的主要功能细胞是免疫细胞，当病毒、细菌感染，缺血、缺氧等病因作用到机体时，体内产生大量的炎症因子，如白介素-2（IL-2）、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等激活免疫细胞，被激活的免疫细胞，如吞噬细胞对入侵的病原微生物和坏死组织的杀伤和清除作用主要通过氧依赖机制和非氧依赖机制完成。非氧依赖机制主要是指吞噬细胞内各种酶类的降解作用，而氧依赖机制主要是细胞产生的自由基、活性氧的氧化作用，即氧化应激反应。

适时适度的炎症反应可以及时杀伤入侵的病原微生物和清除机体的坏死组织，同时启动机体的自我修复机制，使受损细胞组织得到修复。近年来，对一些与年龄相关的生理变化和老年性疾病的研究发现，一些非可控性、慢性、低度炎症反应是引起这些变化的主要机制。如神经退行性疾病、AS、关节炎、糖尿病、骨质疏松症等。因此，研究人员提出了炎症衰老学说。认为上述炎症反应中的炎症因子释放，氧化应激反应在局部组织中长期存在，损伤了细胞成分，改变了细胞微环境，诱发干细胞衰老。另一种情况是机体发生强烈的炎症反应时，产生的炎症因子和活性氧对局部组织的损伤作用过强，超出了机体的自我防御、修复能力，导致干细胞微环境改变，引起干细胞早熟性衰老。动物实验证据表明：高龄动物的细胞在低龄动物体内可以表现出良好的组织修复能力；相反，低龄动物的干细胞在高龄动物体内的再生能力被抑制［6］。这说明不同年龄的体内微环境，对干细胞的再生与衰老具有重要的调节作用，而老龄机体的慢性低度炎症环境可能是其中的重要影响因素［7］。

2.1 炎症反应启动了干细胞衰老的内在机制 干细胞内在衰老机制主要是通过基因组、表观基因组、蛋白质的改变引起的。基因组的改变体现在DNA的累积损伤，包括单基因变异，双链解旋，端粒缩短等［8］。表观基因组的改变主要集中于DNA的甲基化，翻译后的组胺修饰等。蛋白质的改变表现在维持细胞基本稳态的蛋白质发生紊乱，包括分子伴侣，溶酶体，自噬体等［9］。

一些体外细胞实验和动物模型研究表明，致炎因素和一些应激原可以 通 过 MAPKs、TOR、RIG-I、JAK／STAT等介导的细胞信号转导途径，激活核因子-κB （NF-κB），NF-κB通路被激活，细胞合成大量的炎症因子，如 TNF-α，IL-1β等导致炎症和氧化应激反应发生［10］。在炎症和氧化应激过程中的大量自由基、活性氧与细胞膜脂质、DNA、蛋白质发生氧化反应，导致细胞成分受损，严重的损伤可直接导致细胞坏死和凋亡，慢性低度损伤累积诱发了干细胞衰老。

干细胞衰老除了增殖能力降低，也体现定向分化功能异常。炎症、自由基等可以损伤调控分化的基因，导致表观基因组改变，进而使干细胞定向分化发生异常，诱发干细胞衰老，这也被称作分化障碍衰老学说［11］。在神经退行性病的动物模型研究中发现，活性氧在极低的浓度下就可以导致基因转录障碍、染色质结构发生改变，导致胶质细胞的分化异常［12］，给予抗氧化剂则能缓解这一现象。

此外，TNF-α、IL-1β等炎症因子分别与干细胞上的TNFR，IL-1R，TLR-4等受体结合，激活泛素-蛋白酶降解途径，降解蛋白质，诱发干细胞衰老。有研究指出，长寿基因 SIRT1 可 以 与 NF-κB 的REL／P65亚基结合，抑制 NF-κB转录活性，发挥干预衰老的作用［13］。

2.2 炎症反应破坏了干细胞微环境稳态 干细胞微环境（stem cells niche）包括干细胞外基质蛋白、细胞外的理化状态（电解质、酸碱度等）和一些细胞成分。炎症反应中，局部血管扩张，组织水肿，代谢增强，白细胞浸润、活化，自由基、活性氧及炎症因子，如C反应蛋白（CRP）大量产生、聚集，导致大量纤维淀粉样物质等炎症反应产物堆积，超出了机体的自我清除能力，使干细胞微环境自稳态失平衡，诱发干细胞衰老。

3 炎症反应在一些老年性疾病中的作用

在老年人的血液中发现炎症因子IL-6、TNF-α和 CRP的含量增加［14］，被认为是心血管疾病、退行性疾病发生的危险因素［15］。尤其在AS的形成过程中，脂类物质聚集，CRP和IL-6的含量增加起到了直接作用。细胞内低度炎症的发生，也有可能是一些慢性退行性疾病的形成基础。

3.1 AS AS是常见老年性疾病之一，在AS斑块内检测出大量T淋巴细胞，且AS斑块具有许多炎症反应的特点，如组织细胞变性，坏死，单核细胞进入血管壁被激活，内皮细胞激活，淋巴细胞渗出，平滑肌细胞纤维性增生。体液内炎症因子、黏附因子、趋化因子高表达等典型的炎症反应特征。其中炎症因子CRP被认为是在AS过程中最具敏感性的检测指标［16］。因此，炎症损伤反应学说已经被认为是导致AS的主流学说。

3.2 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD） AD是一种隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。其发病机制不清，目前主要有2种说法，一是认为淀粉样前蛋白（AAP）异常；二是载脂蛋白 E（APO-E4）增多。2种机制都会导致神经元缠结和死亡。APO基因是一种促炎基因，其在AD中拥有很广泛的表达。临床研究显示，大多AD患者的大脑，尤其是星形胶质细胞淀粉样变堆积丰富的地方，出现了炎症反应，星形胶质细胞释放出大量的促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α，氧自由基和一氧化氮，正是这些促炎物质最终导致了神经元功能失调和细胞 死 亡［17-18］。在 服用抗炎药的人群中AD发病率大幅下降［19］。

3.3 2型糖尿病 有研究报道，炎症因子与内分泌、氧化应激、免疫系统相互作用，引起胰岛素耐受和B细胞结构功能障碍，导致2型糖尿病的发生。其发病机制为炎症因子TNF-α有干扰胰岛素和靶细胞表面的胰岛素受体特异结合作用，从而抑制胰岛素受体的激活，表现出胰岛素耐受［20］。应激原的持续作用，可引发非感染性慢性低度炎症，引起脂肪细胞的代谢异常，线粒体和葡萄糖激酶发生损伤，导致B细胞结构功能障碍。

3.4 炎症学说在老年疾病防治中的应用 动物实验表明，TNF-α抗体可以延缓AS发病进程［21］。也有学者开展着hsCRP作为他汀类药物炎症靶标的研究。临床上，在服用抗炎药的人群中AD发病率大幅下降。因此，干细胞衰老的炎症学说可能给治疗老年性疾病起到一定的启发作用。

4 展望

目前对炎症与干细胞衰老之间关系的研究刚刚起步。哪些炎症因子是诱导干细胞衰老的主要因素，干细胞的炎性衰老是否存在特异性等问题都值得探索和研究。探寻干细胞与炎性衰老的关系，也将可能揭开许多老年性疾病的发病机制，为老年性疾病的防治提供新思路。

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