重视药物性肝损伤的临床研究*

茅益民

·述评·

重视药物性肝损伤的临床研究*

茅益民

药物性肝损伤；临床研究；发病机制

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）可引起几乎目前已知所有的急性、亚急性和慢性肝损伤类型。其临床表型复杂，轻者仅表现为轻中度的血清肝酶升高，重者可导致肝衰竭，甚至死亡。由于涉及的药物、植物药和膳食添加剂种类繁多，而即使同一种药物在不同人群中应用导致肝损伤的特点也不尽相同。因此，复杂的药物种类导致的不同肝损伤类型和人群的异质性，决定了针对DILI的临床和转化医学研究具有极大的挑战性。

Kaplowitz提出的具有里程碑意义的上游和下游假说为阐明DILI的发病机制给出了明确的框架和方向[1]。具有药物特异性的导致肝脏受到最初打击的上游事件，以及随之激发的肝细胞损伤与保护途径间失衡构成的下游事件是此假说的核心。在此基础上，Russman et al[2]认为遗传和环境因素也在DILI发病机制中起重要作用。另外，适应性免疫在DILI发病中的重要作用也日益受到关注，并被认为是导致DILI的最终共同事件。纵观目前关于DILI发病机制方面的研究，尽管在药物代谢、肝细胞死亡机制和相应的信号传导调控途径、线粒体功能损伤、免疫损伤、遗传和环境因素等方面做了一些探索性的研究，也取得了一些进展，发现了与发病机制可能相关的一些潜在的生物标记，如具有肝脏特异性的miR-122、反映细胞凋亡的Ⅱ型细胞骨架角蛋白（keratin）18（CK-18）、与肝脏炎症相关的高迁移率组B1蛋白（HMGB1）等[3～7]，但目前的研究结果可能只是我们了解DILI发病机制的冰山一角。对更多关于特异性上游事件和非特异性下游事件更深入的基础研究应摆上议事日程，这些研究应关注导致DILI发生的特异性上游事件和非特异性下游事件发生的条件、启动和激发进一步肝损伤的信号传导及调控模式、上下游事件间内在的关联等。同时，也应关注到不同病因导致肝损伤的共性问题和药物引起肝损伤的个性问题。只有这样，我们才有可能了解到较为全面的、系统的DILI发病机制，为预防DILI的发生和明确靶向治疗提供理论依据。

哪些人是发生DILI的高风险人群或哪些人发生严重DILI的风险更高？我们是否能找出一些生物标志物来对其进行预测？这些都是具有临床实际价值的问题。因此，探索新的DILI生物标志物是全球DILI研究领域的热点，真正具有临床意义的生物标志物不仅可以对DILI易感性和发生风险进行预测，早期筛查对特定药物可能的易感者、适应者和耐受者，而且对建立DILI诊断、评估其预后，都具有重要的价值。美国药物性肝损伤临床协作网（US-DILIN）和欧洲学者经过十余年的努力，针对不同药物引起的DILI已积累了一定数量的血液、尿液、组织等生物样本，建立了生物样本库，并在此基础上联合开展了一些关于生物标志物的研究。从遗传背景层面预测特定个体对某种药物肝毒性的易感性，可以帮助我们早期识别高风险人群，如目前发现的人类白细胞抗原（HLA）基因多态性与特定人群对一些药物引起肝毒性的易感性增加相关[8，9]。应用氟氯西林的患者HLA B*5701位点发生突变，则发生DILI的风险可提高80倍[10]。然而，欧美共同合作开展的783例涉及200种药物的全基因关联研究（GWAS），在排除氟氯西林和阿莫西林/克拉维酸钾（augmentin）的人群后，却并未发现哪个基因位点与其他各种药物引起的DILI相关。因此，建议今后的GWAS研究应该对每一种药物单独开展。尽管研究取得了一定的进展，但这些生物标志物能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证。此外，今后针对不同药物肝毒性的GWAS研究，还将面临着巨大的挑战，这种挑战不仅仅是检测技术，更是临床信息全面的大型生物样本库的建立。只有这样，才能针对不同药物的肝毒性找到足够的样本量以开展相应的研究。

DILI的诊断是一个临床极具挑战性的世界性难题。建立DILI诊断的必备条件是首先需确认肝损伤的存在。其次，经因果关系判定肝损伤归因于可疑药物的应用而非其他病因[11]。尽管是看似简单的两个必备条件，但其间隐藏了很多的挑战和争议，如反映肝损伤的生物标志物谷丙转氨酶（ALT）的正常值究竟应该是多少、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）是否应作为药物引起的胆汁淤积型肝损伤的生物标志物、如何进行因果关系判定等。RUCAM（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method）量表和US-DILIN的结构性专家诊断程序（structured expert opinion process，SEOP）是目前评估DILI因果关系的主要方法，但因各自的局限性，其适用性或哪种方法更好，一直存有争议。尽管SEOP被认为是疑似患者确诊的“金标准”，但因难在临床实践中推广，即使在新近发布的ACG的DILI指南中都明确不推荐应用于临床[12]。RUCAM量表存在再激发的权重过重、对酒精等参数的界定不明确、灵活性和重复性差等[13]缺陷，虽然不宜作为DILI的唯一诊断工具，但基于目前的现状，RUCAM量表仍可提供一种诊断框架，指导疑似患者的评估。发展新的量表或评估系统，改善目前方法的局限性，增加普适性和可操作性，是今后DILI研究领域重要的任务。当然，今后如果能够找到更好的诊断DILI的生物学标志物，可能会使目前充满争议的所有评估方法黯然失色[14]。由于DILI可表现为目前已知所有的肝损伤类型，临床上需与众多的常见肝脏疾病如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝等进行鉴别诊断，基于详细询问病史、血液生化学检查、影像学检查和肝组织学检查等合理应用的排除性诊断，是目前DILI诊断的基本策略。如何在慢性肝病背景上建立DILI的诊断是另一个具有挑战性的话题。总之，DILI的诊断不只是一种科学，更是一门艺术。

作为促进DILI基础和临床研究长期计划的一部分，2012年10月1日，美国国家糖尿病、消化和肾病研究所（NIDDK）的肝病研究院与美国国家医学图书馆（NLM）合作创立的LiverTox网站（www. livertox.nih.gov）正式发布，包括了肝损伤相关药物近700种[15]。至今，LiverTox已达到每月240万人次的点击量和每月超过18万人的访问量。LiverTox的成功运行已成为2013年度全球DILI研究领域进展的重要部分，并在2013年的美国肝病学会年会上被特别介绍。中国DILI的专业网络平台HepaTox网站（www.hepatox.org）也于2014年6月14日在上海正式发布运行，并免费对临床医生、研究人员和公众开放，网站收集了肝损伤相关药物400余种。HepaTox网站可为专业和非专业人士提供大量关于DILI的知识和信息，为公众和临床医护人员提供自发报告DILI的平台。DILI电子信息化平台的构建是建立DILI大数据的基础，对推动DILI的临床和转化医学研究，并最终改善DILI的诊断和治疗，建立中国药物性肝损伤的预警，都具有极其重要的意义。但显然挑战也是巨大的，如何有效地运行和管理，如何通过电子信息化平台建立真正的大数据，是我们必须思考的问题。政府、医疗专业人士、医药研发企业和公众的共同重视、关注和支持是推进此平台建设的基础。

DILI治疗的关键是停用引起肝损伤的可疑药物。由于具有良好的安全性且在早期昏迷患者中获得了一些有效的证据，ACG指南在药物治疗中仅对药物引起的成人急性肝衰竭（ALF）推荐使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）[12]。值得关注的是在US-DILIN中，有近30%的患者接受熊去氧胆酸（UDCA）的临床研究，提示UDCA可能对部分DILI患者具有潜在的治疗价值，期待这些研究结果能真正转化为临床的治疗手段。反观国内，保肝降酶药种类繁多，除极少数开展了一些针对DILI的相对严谨的研究外，大多未在DILI领域建立真正的有效证据。因此，加强针对DILI的设计良好、有足够样本量的随机对照干预性临床研究，建立高质量的证据论据，也是今后发展的重要方向。

迄今为止，尽管在DILI研究领域取得了一定的进展，但我们对DILI的认知尚十分有限，包括其确切的发病机制、预测疾病发生和进展的生物标志物、临床诊断/鉴别诊断、干预措施及策略等都还有待研究。而且，ACG关于DILI指南所有的推荐均为“低水平证据”或“非常低水平证据”，说明基于DILI的临床研究尚存在很多问题。这样，也鞭策我们开展更多高质量的DILI临床研究，为DILI患者提供最佳的预防和治疗建议及科学的管理。

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（收稿：2014-08-22）

（校对：陈从新）

Drug-induced liver injury:diagnosis，management and the challenge

Mao Yimin

Drug-induced liver injury;Clinical study；Pathogenesis

's address】Department of Gastroenterology，Institute of Digestive Diseases，Affiliated Renji Hospital，Jiaotong University of Medical School，Shanghai 200001.E-mail:maoym11968@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.06.001

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX09303-001/ 2012ZX09401004）

200001上海市上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所/消化内科

茅益民，男，主任医师，教授，仁济医院国家药物临床研究中心副主任，上海市脂肪性肝病诊治研究中心副主任，国家科技部“十一五”和“十二五”重大专项课题评审首席专家。目前主要学术任职包括：中国医师学会脂肪肝专家委员会副主任委员，中华医学会临床药学分会全国委员，中华医学会肝病学分会全国委员，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组副组长，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员兼秘书，上海市医学会肝病学会副主任委员。担任《肝脏》、《中国药物评价》杂志副主编和国内外10余种杂志审稿人或编委。长期从事消化、肝病的临床和科研工作。共发表SCI或统计源核心期刊收录论著和专家论坛100余篇。获2010年上海市科技进步一等奖和2011年度国家科技进步二等奖等。为《中毒与药物性肝病》副主编，参编专著十余部。E-mail:maoym11968@163.com