老年性骨质疏松症的药物治疗新进展

王鹏 崔晓芳 刘建启 田路明 汪印钊

·讲座与综述·

老年性骨质疏松症的药物治疗新进展

王鹏 崔晓芳 刘建启 田路明 汪印钊

骨质疏松症（osteoporosis）是一种年龄相关性疾病，以骨量减少和骨质微细结构的退化为特征，造成骨质脆性增加从而导致骨折［1］。骨质疏松性骨折在老年人群中普遍存在，严重影响老年人生活质量，增加其致残率和致死率［2］。在30岁左右，人的骨量达到高峰，之后迅速下降，每年降低约0.5%，被认为是生理性年龄相关性改变［3］。这种稳定的年龄相关性骨量减少与骨质疏松性骨折并无必然联系。然而，诸多因素包括遗传、营养水平、体质，以及年龄相关性骨量减少等综合因素增加了骨折的风险［4］。骨骼由2个部分组成，皮质骨和骨小梁。皮质骨包含80%的骨量，呈致密板层状结构，主要见于长骨骨干和扁平骨表层。相反，骨小梁为不规则的片状或线状结构，相互连接呈疏松海绵状，构成骨松质［5］，多见于长骨干骺端和扁平骨深层。年龄相关性骨量改变可同时影响骨小梁和骨皮质，包括骨小梁断裂、变薄，以及骨皮质内形成多孔空洞，结合一定数量的骨量减少以及内外因素，逐渐导致骨质疏松性骨折。基于病理生理的改变，骨质疏松症被分为两类，一类是绝经后骨质疏松症，由于雌激素水平骤降而使骨皮质发生改变。这种类型骨质疏松主要与脊椎和腕关节骨折有关［6］。另一类型是老年性骨质疏松症，与年龄有关，主要是＞60岁人群较多见，与性别无关。这种类型骨质疏松主要是骨小梁发生改变，老年人容易发生髋部骨折［7］。本文主要综述老年性骨质疏松症药物治疗的新进展。

当前，治疗骨质疏松症的药物分为3类：抗骨质再吸收药物、合成代谢物及上述两类的合成物［3］。抗骨质再吸收药物的药理机制：（1）抑制破骨细胞的分化并降低其活性（雌激素类和双膦酸盐类）；（2）通过β配体受体激活剂（receptor ac⁃tivator of nuclear factor kappa⁃B ligand，RANKL）间接破坏成骨细胞和破骨细胞间的相互作用而影响破骨细胞的分化和功能（狄诺塞麦）；（3）降低破骨细胞贴附骨表面的能力（组织蛋白酶K）。尽管老年人骨量减少明显，但抗骨质再吸收药物在维持骨量方面仍有一定疗效，＞50%的老年性骨质疏松相关骨折可以得到有效控制，因此仍在临床实践中广泛应用［4］。

合成代谢物类包括促进骨生成的化合物，如特立帕肽（一种甲状旁腺激素的类似物）和抗sclerostin药物［8］。特立帕肽可刺激骨生成，同时促进骨吸收，以此加快骨质更新。其作用是基于甲状旁腺激素对骨质的周期性刺激，可增加成骨细胞活性。另一方面，骨硬化蛋白抑制骨的重吸收和合成。双重治疗使骨皮质和骨小梁显著增加，在老年性骨质疏松症人群中有显著的抗骨折疗效。雷尼酸锶是另外一种治疗药物，被认为具有双重疗效，既可抑制骨的重吸收，同时维持或促进骨生成。最近的药理学研究指出，锶可以调节多条骨细胞间的信号通道，通过激活钙敏感受体以及抑制脂肪生成而获得药理作用。

1 老年性骨质疏松症的治疗和抗骨折疗效

1.1 钙和维生素D 钙和维生素D不是直接治疗手段，但却是任何骨质疏松症治疗中必不可少的辅助用药。维生素D的血清水平应该保持在＞75 nmol／L，常规剂量为1000 IU／d。骨质疏松诊疗指南推荐钙的剂量为1.0 g／d。然而最新的研究认为钙的摄入与潜在的心血管风险有关，因此将钙的剂量降低到原剂量的50%［9］。

1.2 雌激素 雌激素的应用可以预防绝经后妇女的骨量减少，尤其是髋部和脊椎。然而，关于雌激素替代疗法预防骨质疏松的前瞻性研究甚少。一项美国女子健康研究所的研究指出，雌激素联合孕激素治疗可降低女性24%的全身骨折，降低33%的髋部骨折［10］。但该研究也提出雌激素联合孕激素治疗的总体风险远大于其疗效。很少有研究评价≥70岁老年女性应用雌激素的疗效。有观察性研究报道，雌激素的应用可以控制老年女性髋部骨折的发生［11］。此外，一些短期的研究指出雌激素治疗对老年女性有效。最新的一项研究表明，针对老年女性仅仅9月的雌激素替代疗法便可增加其脊椎和髋部的骨密度［6］。还有研究提出小剂量雌激素联合钙、维生素D治疗＞70岁的老年女性骨质疏松症疗效更佳［10］。小剂量雌激素可有效抑制骨的再吸收和骨量减少，且比常规剂量的不良反应小。在随机安慰剂对照研究中，针对75岁老年女性，0.25 mg／d剂量的17B雌二醇与0.5 mg／d、1 mg／d在骨质更新方面疗效相当；其不良反应与安慰剂组相当，明显低于其他2组剂量。在一项长期研究中，维生素D补充足够的前提下，结合雌激素（conjugated equine estrogen，CEE）0.3 mg／d联合醋酸甲羟孕酮（medroxy progesterone acetate，MPA）2.5 mg／d可增加老年女性脊椎和髋部骨密度。而来自于WHI的最新报道指出，55～59岁女性长期应用雌激素的心血管风险高于其治疗骨质疏松的获益程度，因此，不推荐绝经5～10年的女性长期服用雌激素治疗骨质疏松［6］。临床上单独使用雌激素预防治疗骨质疏松较少，而选择性雌激素受体调节剂（estrogen receptormodulators，SERM）雷洛昔芬应用较多。

1.3 抗骨质重吸收复合物 大多数双膦酸盐药物对老年人和绝经前妇女均具有抗骨质疏松性骨折的活性。临床最常用的双膦酸盐有4种：3种口服药物（阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐）和1种静脉给药（唑来膦酸二钠）［12］。阿屈膦酸盐可有效控制绝经期妇女的脊椎骨折，同时可减少男性糖皮质激素导致的骨质疏松性骨折和非脊椎骨折的发生，如髋部骨折。利塞膦酸盐亦可减少老年女性脊椎及非脊椎骨折以及糖皮质激素导致骨质疏松性骨折的发生。阿屈膦酸盐和利塞膦酸盐每周分别给药70 mg和35 mg，而利塞膦酸盐和伊班膦酸盐也可分别每月给药150 mg。根据药物使用说明，这2种药物给药方式有一定限制：需要空腹、大量饮水并站立一定时间，这对于老年人来说是一种挑战。

通过静脉给药的唑来膦酸二钠也可以减少脊椎、髋部及非脊椎骨折的发生，对男性、女性、糖皮质激素导致的骨质疏松性骨折均有效。此外，还可以使髋部骨折后1年的病死率减少28%，但其机制尚不清楚。唑来膦酸二钠需要每年给药5 mg，首次给药后需要持续3年，抗骨折作用显著。

口服双膦酸盐药物具有一定的胃肠道不良反应，且双膦酸盐药物禁用于肾小球滤过率＜35 ml／min的老年患者，因此无论是口服还是静脉给药，其在临床使用中均有一定限制，缩小了获益人群，尤其是那些有明显骨质疏松性骨折风险的老年患者。

虽然双膦酸盐药物在预防骨质疏松性骨折方面有明确疗效，但最近的报道指出，在应用双膦酸盐药物的患者中可发生非典型性骨折，其机制与双膦酸盐药物及狄诺塞麦对骨更新的强烈抑制效果有关，且与长期抗骨质重吸收过程中骨皮质增厚及骨膜剥脱有关。有学者指出，虽然双膦酸盐药物导致的非典型性骨折很少见，但在临床应用中应充分考虑非典型性骨折的风险，评估其合理的用药剂量及周期［5⁃6］。

1.4 狄诺塞麦 是一种人类IgG单克隆抗体，对人RANKL有亲和力和特异性。可阻断RANKL与RANK的结合从而抑制破骨细胞的生长和活性［13］。狄诺塞麦的分子量约为147 kDa，是在遗传工程哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞中生产。绝经期妇女每6月给予60 mg，可使腰椎、髋部、桡骨远端骨密度分别提高3%～6.7%、1.9%～3.6%和0.4%～1.3%。研究表明，每6月皮下注射狄诺塞麦，持续36月，可有效降低68%新发脊椎骨折的发生率，减少40%髋部骨折，降低20%非脊椎骨折的风险［14］；且与安慰剂相比，并未增加肿瘤和感染发生的风险。然而长期使用可能有免疫系统的不良反应，因为RANKL不仅表达于骨细胞中，而且可表达于免疫细胞中，因此与安慰剂相比显著提高了湿疹和严重感染的发生率。2010年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于处在高危骨折中的绝经后妇女骨质疏松症治疗。

总之，老年人应用狄诺塞麦的优点在于：方便的给药途径（1年2次皮下注射）增加了患者的依从性；无胃肠道不良反应；具有可逆性，因为其特异性针对RANKL，而不是骨矿物质；此药物不通过肾脏代谢，因此肾功能不全的患者也可使用。最后，就不良反应而言，接受此药物治疗的患者有发生非典型性骨折的风险。

1.5 合成代谢物 特立帕肽，一种人类重组甲状旁腺激素的1～34个氨基酸片段。研究表明，特立帕肽可减少患有骨质疏松症的绝经期妇女脊椎及非脊椎骨折发生率［8］。对患有骨质疏松症的老年男性，特立帕肽可显著降低中重度脊椎骨折的风险。对于糖皮质激素导致的骨质疏松症也有一定疗效。与阿屈膦酸盐相比，特立帕肽可更早更显著地增加腰椎和整个髋部的骨密度，更有效地预防脊椎骨折。特立帕肽给药方式是皮下注射20 mg／d，同时需要患者配合一定程度的运动，这对于老年人来说也是一种挑战。

1.6 雷尼酸锶 雷尼酸锶可减少骨质疏松症患者脊椎和非脊椎骨折的发生。临床证据表明，从绝经早期到＞80岁的老年患者均可获益。其疗效不受骨质疏松严重程度、骨更新水平及临床风险因素的影响［15］，因此临床应用于抗骨质疏松治疗超过10年之久。

锶可以溶于水口服，2 g／d，由于其给药方式和频率，对于老年人依从性是个挑战。其不良反应包括胃肠道反应，如恶心、腹泻，并可增加静脉栓塞和心血管疾病的风险。法国的一项回顾性研究报告了199例雷尼酸锶的严重不良反应［6］。这些病例中约50%是静脉血栓栓塞事件，约25%为严重皮肤反应。因此，2012年欧洲药品管理局（EMA）发布了有关雷尼酸锶的风险管理建议，不再建议雷尼酸锶用于制动（immobolised）患者或静脉血栓栓塞患者，同时，出现严重皮肤反应的患者应立即停药。

2 治疗骨质疏松症的新策略

2.1 抗sclerostin药物 sclerostin是成熟骨细胞分泌的一种抑制骨形成的糖蛋白，可促进骨细胞和成骨细胞的凋亡，并抑制成骨细胞的活性。抗sclerostin药物可促进骨生成，其Ⅰ期临床研究已经在美国完成。目前正在开展抗sclerostin药物治疗男性和绝经期妇女骨质疏松症的Ⅱ期临床研究，但其长期应用的安全性尚不明确，有望作为一种新的单克隆抗体药物问世［16］。

2.2 组织蛋白酶K抑制剂（odanacatib，ODN） ODN药物的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究表明，应用ODN 36月后，骨质疏松症患者的骨密度明显增加，其疗效与唑来膦酸二钠及狄诺塞麦相似；然而，与这些药物相比，其骨质重吸收的标志物并未显著减少，骨生长标志物也有少量下降［17］。ODN的抗骨折效果还需要随机双盲安慰剂对照临床研究进一步验证。

3 小结

在我国，由于老龄化进程逐渐加快，老年性骨质疏松症的发病率日益增高。年轻时健康的生活方式和合理的饮食习惯可以有效预防骨质疏松。老年性骨质疏松症具有独特的病理生理特点，容易发生骨折，可降低患者生活质量，甚至造成死亡［18］。我国目前大多数骨质疏松症是在患者发生创伤性骨折后才被诊断，因此针对老年人群，需加强骨折风险防范意识，早期进行健康护理干预。绝大多数骨质疏松症的治疗对于预防首次骨折是有效的，部分对于预防二次骨折也有效，尤其是髋部骨折后的患者；这些患者多是老年人，体弱且合并多种疾病，正在服用多种药物，影响治疗效果。

当前骨质疏松症的治疗对于抗骨质重吸收和促进合成代谢是有限的，大部分药物对于预防骨折方面达到治疗平台期。此外，药物的不良反应也限制了其长期应用。因此，需要继续研发一些不同种类的生物制剂，如抗sclerostin药物、ODN等正在临床试验中。新的生物制剂联合目前的抗骨质重吸收药物、合成代谢药物可能在治疗骨质疏松症方面发挥更大的作用。

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