血管内皮生长因子与急性心肌梗死介入治疗术后再狭窄研究进展

周 江，郭靖涛，王福华，任玉皎，陈 辉

(1.河北省承德市中心医院心内科，河北 承德 067000 2.河北省承德市医学情报站，河北 承德 067000)

近年来，冠心病已成为威胁健康的主要疾病之一。而急性心肌梗死(AMI)是冠心病的最严重类型，起病急骤，病情变化迅速，死亡率较高。AMI的临床治疗主要有药物保守治疗、经皮腔内冠状动脉成形术(PCI术)及冠状动脉旁路移植术(CABG)，急诊PCI术已经成为急性ST抬高型心肌梗死首选的、安全有效的开通梗死相关血管治疗方法。但是PCI术后再狭窄一直是影响PCI术近期和远期疗效的主要并发症。PCI术后再狭窄的发生机制目前尚未完全阐明，它是一种复杂的病理生理过程，与多因素相关，其中血管内皮细胞损伤及炎症反应是其始动因素，血管平滑肌(VSMC)过度增殖与迁移、血管新生内膜过度增生是其中心环节，血栓形成也起一定的作用。AMI患者因冠状动脉急性闭塞，心肌细胞出现急性缺血、缺氧，导致血清内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)异常升高;急诊PCI术迅速开通闭塞冠状动脉，心肌缺血、缺氧迅速改善，血清 VEGF水平会迅速下降，而 VEGF在PCI术后再狭窄作用上研究报道呈双向性，既有促进内皮修复，改善局部内皮功能和防止血栓形成等积极的意义，也有报道因VEGF刺激内皮细胞过度增生而致PCI术后再狭窄。目前，PCI术后血清VEGF水平变化与术后再狭窄的关系成为研究的热点，在PCI术后再狭窄预测和治疗方面展现了广阔的前景，现综述如下：

1 VEGF概述

VEGF是由Ferrara N等在1989年利用硫酸铵析出、肝素琼脂糖亲和层析法及两次反相高压液相色谱纯化从牛垂体滤泡形状细胞培养液中获取的一种糖蛋白，其不仅仅是内皮细胞的特异性丝裂原，同时还是一种诱导血管形成和影响血管通透性的因子。

1.1 VEGF的分子结构和理化特性：VEGF是一个糖蛋白家族，富含半胱氨酸，活性形式为二聚体，分子量为35-45KD，目前分为 VEGF-A、B、C、D、E、F 和胎盘生长因子(PIGF)7个类型。在临床上检测最多的是VEGF-A。VEGF-A的基因染色体定位于6p21，全长28Kb，其组成包括8个外显子和7个内含子，依据氨基酸残基的数目不同，分为VEGF121，VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206［1］。VEGF121、145 和165 均具有诱导血管内皮细胞增殖及形成新生血管的能力，VEGF165在三者中能力最强。VEGF-B基因染色体定位于11q13，有促进给心脏供血的中小动脉生长的作用，所以，VEGF-B能增加梗死心肌组织内新生血管的生成［2］。VEGF-E与VEGF-A生物学作用极为类似。VEGF-C、D、E也与VEGF-A生物学作用极为类似，均具有刺激梗死心肌组织形成新生血管及淋巴管的能力。

1.2 VEGF的受体类型及作用机制：VEGF的受体仅存在于血管内皮细胞的表面，具有酪氨酸激酶活性，分为以下三个类型VEGFR-1(核磺酸-5-单硫酸样酪氨酸激酶-1)，VEGFR-2(胎肝激酶-1)及VEGFR-3(核磺酸-5-单硫酸氧酪氨酸激酶-4)。研究表明，存在于人体内的冠状动脉内皮细胞的表面的VEGF受体是VEGFR-1和VEGFR-2。VEGF121、165和VEGFR-1结合。VEGF121、145、165和 VEGFR-2 结合［3］。VEGFR-2 是梗死心肌内新生血管形成的主要信号传递体［4］，有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，可引起冠状动脉内皮细胞的分裂、增殖和迁移。Ha beck等人发现［5］，新生血管形成的原因是纯合子动物编码flk-1基因突变，而血管细胞和血细胞的生成不受影响，结果显示血管形成的调控因子是VEGFR-2，表明该受体在内皮细胞有丝分裂中起主要作用，是新生血管的一种标志。

2 VEGF与AMI的相关性

2.1 VEGF与AMI的相关动物实验：研究发现，VEGF与心肌缺血及缺氧性疾病相关。动物模型在AMI后1h，VEGF的表达明显增加，在1周内持续较高的水平，大约6周可降到基线水平;研究梗死心脏不同部位的VEGF表达情况时发现，VEGFm-RNA表达在梗死区和非梗死区全都存在，在心肌非梗死区仅维持3-7d就回落至正常，而在心肌梗死中心区及其周边缺血损伤区的高水平表达可维持8-14d，结果提示在心肌梗死的新生血管重建中VEGF起主要作用。VEGF及其受体VEGFR-1的浓度在大鼠AMI后快速上升，并且持续一定的时间，VEGF在梗死心肌内的分布和梗死心肌内的新生毛细血管的分布一致［6］。

2.2 VEGF与AMI的相关临床试验：Kranz A等临床研究［7］发现，AMI后早期血浆VEGF水平轻度升高，1周后明显上升，12d后发现冠状动脉内皮细胞开始增生。孙林［8］等发现在冠状动脉双支病变与三支病变的患者中，VEGF血清水平较单支血管病变者显著增高。还有研究显示在冠状动脉狭窄程度大于50%的ACS患者中血浆VEGF水平显著升高［9］。根据以上研究结果，提示VEGF水平和冠状动脉狭窄程度呈正比，而冠状动脉狭窄严重患者极易出现斑块破裂，引发AMI。

3 VEGF与AMI新生血管的相关性

3.1 VEGF与AMI区域内新生血管的关系：VEGF在正常人的心肌中含量很低，但在冠状动脉急性闭塞时，导致心肌缺血、缺氧，VEGF表达急剧增加，致使VEGF及其受体的表达上调［15］，同时可使血管内皮细胞增生，从而放大了VEGF的效应。现有研究表明，在成年动物外周血循环中存在骨髓源性血管内皮祖细胞，并随组织缺氧产生应答、增多、归巢、聚集在新生血管中心，促进了侧支血管的生长和迁徙［10］;当血管闭塞时，已有的侧支血管血流密度及其管腔切变力增加，最终促使动脉性血管形成。

3.2 促进新生血管生成的因素

3.2.1 心肌缺血、缺氧：Lin IC等在结扎大鼠左冠状动脉，引发AMI后5h，发现大鼠心肌细胞VEGF受体表达明显增加，1个月后大鼠左、右心室毛细血管出现增生，说明VEGF参与血管形成的过程，是重要的促血管生成因子［11，12］，

3.2.2 心肌炎症：心肌局部炎症反应和应激时，巨噬细胞和中性粒细胞可刺激心肌梗死区域血管新生。

3.2.3 促进血管生成的因子例如：VEGF、FGF、血小板源性生长因子(PDGF)、血管形成素(ANG)、胰岛素样生长因子(TGF-1)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮舒张因子(EDRF)等都参与梗死心肌内新生血管的形成过程。

4 VEGF与PCI术后再狭窄的相关性

4.1 支架内再狭窄定义：支架内再狭窄是指成功进行冠状动脉支架置入术后3-6月内，由于冠状动脉内皮局部损伤，血管内皮在修复过程中，可能在支架内血管内皮增生过度而造成支架内血管腔的再次狭窄，发生支架内再狭窄。目前认为支架内再狭窄是一个多个因素、多种机制共同参与的过程。冠状动脉血管的弹性回缩、局部血栓形成、血管壁重塑以及血管壁中层平滑肌细胞的过度增生是促使PCI术后再狭窄发生的主要因素，而冠状动脉内皮细胞的损伤和炎症反应是再狭窄的始动因素［13］：

4.2 VEGF与PCI术后再狭窄的相关性：现有研究表明，VEGF能有效预防的动物实验性PCI术后的再狭窄，并且具有安全性［14-16］。目前编码VEGF的真核细胞载体已经被FDA正式批准用于临床治疗缺血性外周血管病［17］。Steppich BA等［18］发现，在介入治疗冠状动脉狭窄时，检测到VEGF在治疗的冠状动脉血管内膜处血清水平显著升高。Korsak J等［19］证实血小板可以促进VEGF在短时间内大量释放。黄宗燕等［20］研究表明，PCI引起的冠状动脉血管损伤和血小板的刺激是促使VEGF大量释放的主要原因。同时多因素回归分析显示，支架内再狭窄患者的VEGF血清峰值水平明显高于冠状动脉无再狭窄患者，术后VEGF血清峰值水平对支架内再狭窄有独立预测价值。VEGF能促进人的AMI缺血区及时的建立侧支循环，迅速修复损伤的冠状动脉血管内皮，在促进AMI缺血区心肌更新供血、预防PCI术后再狭窄的治疗中展现出诱人的应用前景。

5 VEGF与不稳定性动脉粥样硬化(AS)斑块及冠状动脉病变程度的相关性

5.1 VEGF与不稳定性AS斑块的关系：AMI主要由不稳定性AS斑块破裂、血小板聚集、继发急性血栓形成，闭塞冠状动脉所致［21］。刺激VEGF分泌的因素主要有心肌缺血、缺氧。随着心肌缺血、缺氧时间的延长，心肌产生的VEGF增加，缺血时间与VEGF产生量呈正比［22］。VEGF可促进不稳定性AS斑块内膜中产生新生血管，但新生的血管可引起血浆渗出、AS斑块内出血和新鲜血栓形成，使AS斑块增大、增大的AS斑块上的血管内皮破损后，就出现AS斑块破裂，继发急性血栓形成，从而引起AMI的发生。有研究报道［23］，一旦冠脉狭窄解除，血清VEGF水平迅速下降至正常。

5.2 VEGF与冠状动脉病变程度的相关性：陈美娟等［24］研究证实，冠状动脉AS狭窄的程度越重，VEGF水平越高。冠状动脉多支血管病变组血清VEGF水平明显高于单支病变组;血清VEGF水平与冠状动脉病变严重程度(Gensini记分)呈正相关，冠状动脉不稳定性AS负荷越重，心肌缺血、缺氧越严重，导致VEGF浓度增加，而VEGF浓度增加刺激介导纤维生长因子(FGF)的分泌增加导致血管平滑肌细胞的增生与转移，而不稳定性AS是血管平滑肌细胞直接迁移及增生的结果，故 VEGF在不稳定性AS的形成与发展中起主要作用。还有研究揭示了氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导巨噬细胞分泌VEGF可引起冠状动脉不稳定性AS的发生、发展。因此，血浆VEGF的水平受冠状动脉粥样硬化严重程度影响，与不稳定性AS的发生发展程度相关。

总之，VEGG已经取得了令人瞩目的研究成果，但还有诸多悬而未决的问题。①作为预测PCI术后再狭窄方面还存在不同的意见，有的研究提示术后VEGF升高水平与再狭窄相关，有些研究提示可以降低再狭窄的发生率，仍需要大量的临床研究证实其在PCI术后再狭窄的预测价值。②VEGF在促进冠脉侧支循环建立积极的作用，但是评价血管新生和侧枝建立疗效评价还有困难以及大量VEGF产生后，对心脏外组织的影响如何，尚缺乏研究。③外源性VEGF作为防止PCI术后再狭窄的基因治疗，仍然存在基因载体选择及缺乏临床应用的安全性、有效性资料。尽管如此，VEGF的发现及深入的研究，在解决心血管病的发病机制和临床监测手段提供了一个新的方法，展现了良好的前景。

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