短效雄激素治疗迟发性性腺功能减退的安全性研究

李文化，周建辉，苏开德，雷光前

(常德市第一人民医院泌尿男科，湖南 常德 415000)

短效雄激素治疗迟发性性腺功能减退的安全性研究

李文化，周建辉，苏开德，雷光前

(常德市第一人民医院泌尿男科，湖南 常德 415000)

目的 探讨短效雄激素长程替代治疗迟发性性腺功能减退(LOH)的安全性。方法选取2007年3月至2012年3月于我院男科门诊就诊的1 086例男性迟发性性腺功能减退(LOH)患者作为试验组，另选择同期1 086例单纯前列腺炎及前列腺增生症患者作为对照，试验组患者行短效雄激素长程替代治疗，对照组患者采用常规治疗，比较两组患者治疗前后前列腺特异抗原(PSA)变发率、膀胱出口梗阻(BOO)发生率、肝损发生率及红细胞比容(HCT)病理增高发生率的差异情况。结果治疗后试验组患者PSA增高变发率为8.5%，对照组为9.9%，其差异无统计学意义(χ2=1.24，P＞0.05)。试验组患者BOO发生率为4.2%，对照组为5.7%，差异无统计学意义(χ2=2.49，P＞0.05)。试验组患者转氨酶(ALT)增高发生率为1.2%，对照组为1.9%，差异无统计学意义(χ2=1.91，P＞0.05)。试验组患者HCT增高发生率仅为0.092%，对照组患者HCT增高发生率为0.184%，差异无统计学意义(χ2=0.3338，P=0.5634)。结论仿生理节律小剂量短效雄激素长程补充治疗LOH具有较好的安全性。

男性迟发性性腺功能减退症；短效雄激素；安全性

随着我国人口老龄化速度加快，中老年男性生存质量的恶化会增加家庭乃至社会的负担，在某种程度上会影响我国社会主义现代化建设。男性迟发性性腺功能减退(LOH)严重影响着中老年男性的生存及生活质量[1]，对LOH的诊治在男科界日益受到重视，但大多数患者对治疗中雄激素补充的安全性心存疑虑，因此，我科就这一问题进行了长达5年的临床观察研究，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用简单随机原则选择2007年3月至2012年3月于我院男科门诊就诊的1 086例LOH患者作为试验组，LOH诊断标准采用中华医学会男科学分会《男性性腺功能减退症诊疗手册》诊断标准，另简单随机选择同期的1 086例单纯前列腺炎或前列腺增生症患者作为对照组。排除标准：前列腺癌及其他恶性肿瘤；红细胞平均浓度(HCT)≥0.55；严重心脑血管疾病；前列腺增生伴急慢性尿潴留；严重的或未经干预的睡眠呼吸暂停综合征等。试验组患者年龄30～75岁，平均(56.75±6.25)岁；病程2～8年，平均(3.2±1.8)年。对照组患者年龄30～75岁，平均(57.41±6.29)岁；病程1～6年，平均(2.9±2.1)年。两组患者的年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 试验组患者在一般治疗的基础上补充仿生理节律小剂量短效雄激素(默沙东公司的十一酸睾酮胶囊)。疗程分两阶段，初始疗程为3个月，3个月后为第二阶段，共治疗10个月，之后每6个月复查一次。短效雄激素剂量为80～160 mg/d，每日早8点前服用。对照组接受原发病照常规治疗。

1.3 观察指标与评价方法 观察两组患者治疗10个月后前列腺特异抗原(PSA)变发率、膀胱出口梗阻(BOO)发生率，肝损发生率及HCT病理增高发生率的差异情况。BOO监测选用膀胱残尿量监测、尿流率监测或尿动力学检查；肝损发生率通过肝功能监测；HCT通过血常规监测[2]。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后PSA变发率比较 试验组患者PSA增高92例，变发率为8.5%，对照组患者PSA增高107例，变发率为9.9%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.24，P＞0.05)。

2.2 两组患者治疗后BOO发生率比较 两组均未出现急性尿潴留发生，试验组患者BOO发生例数为46例，发生率为4.2%，对照组BOO发生例数为62例，发生率为5.7%，两组比较差异无统计学意义(χ2=2.49，P＞0.05)。

2.3 两组患者治疗后肝损发生率比较 试验组患者治疗后无明显肝损发生，ALT(转氨酶)增高13例，发生率为1.2%，对照组增高21例，发生率为1.9%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.91，P＞0.05)。

2.4 两组患者治疗后HCT增高发生率比较 试验组患者HCT增高1例，发生率仅为0.092%，对照组增高2例，发生率为0.184%，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.333 8，P=0.563 4)。

3 讨论

LOH是危及男性健康的较为常见的男性疾病，与衰退及代谢功能障碍等相关，以性功能障碍或前列腺炎为主要首诊症状，起病隐匿，易被患者及医生忽视。近年来随着男科的发展，男科界逐步认识到LOH防治的重要性，但对LOH长程短效雄激素补充的安全性研究甚少[3]。

男性前列腺癌及前列腺增生症多发生在中老年，一般处于雄激素缺乏阶段。美国学者Mohit Khera教授在南京关于LOH诊治的巡讲中提及一项近期回顾研究显示对前列腺癌患者手术或放疗后进行雄激素补充治疗，结果其总体生化复发率远低于现有文献报道的前列腺癌发生率；亦有研究表明前列腺癌患者行根治性切除后或接受放射粒子植入放疗术后可以谨慎补充睾酮。但有研究认为雄激素的补充可能导致前列腺癌的问题[4-5]。

我科对LOH患者常见安全性问题进行5年的临床观察研究，发现试验组患者PSA(增高)变发率为8.5%，对照组患者PSA(增高)变发率为9.9%，差异无统计学意义(χ2=1.24，P＞0.05)，与长期应用雄激素的单纯前列腺炎或前列腺增生症患者比较，LOH患者在应用雄激素后也不会引起前列腺癌的发生率增高；治疗后两组均未发现前列腺癌新发病例，提示对LOH患者长程雄激素补充治疗不会增加前列腺癌的发病率，且研究时间也比较长，有一定的证明价值。但目前国内将前列腺癌定为雄激素补充的绝对禁忌证[6-7]，一方面在目前中国的医疗环境下对患者及医生的医疗行为提供了一定的安全保护，另一方面可能导致前列腺癌治疗后治疗方向的偏倚，尤其雄激素阻断后LOH症状加重，同时会增加患者骨不良肝事件的发生率及心脑血管意外不良事件的发生率等，导致患者机体的机能状态明显下降，非直接前列腺癌死亡率增高，从而影响LOH患者的激素补充治疗可能。还有雄激素补充可能加重膀胱出口梗阻及排尿困难的问题[8]。

本次研究结果显示，部分患者谨慎补充十一酸睾酮胶囊，试验组患者BOO增高变发率为4.2%，对照组为5.7%，两组均未出现急性尿潴留，差异无统计学意义(χ2=2.49，P＞0.05)，未发现排尿困难、尿潴留加重或急性尿潴留发作，且患者逐渐自觉排尿更舒畅有力。此外，雄激素补充可能会导致肝功能损伤是医生以及患者的顾虑，可能是既往烷基化睾酮有明显肝毒性，由于该药肝脏首过效应导致肝细胞损害甚至肝肿瘤发生，但目前临床上使用的十一酸睾酮等脂类睾酮为睾酮衍生物，口服后经肠道淋巴吸收经胸导管入血循环，避免了肝首过效应，无明显肝毒性。研究结果显示，LOH患者长程小剂量十一酸睾酮补充治疗，发现试验组患者ALT增高发生率为1.2%，对照组为1.9%，治疗组无明显肝损发生，差异无统计学意义(χ2=1.91，P＞0.05)，部分脂肪肝转氨酶升高者经雄激素补充治疗后逐步恢复正常。有学者认为雄激素能刺激骨髓造血功能，正常人补充雄激素后红细胞及血红蛋白会增高，特别是超生理剂量时，进而有增加血液粘滞度风险[9]。本次研究发现补充十一酸睾酮后试验组患者HCT增高发生率增高发生率仅为0.092%，对照组为0.184%，差异无统计学意义(χ2= 0.333 8，P=0.563 4)，并未增加血液指标异常的风险。对于骨密度未能常规监测，尤其是中年脱钙及骨质疏松症状不明显者，但脱钙症状明显的老年LOH患者经雄激素补充治疗后肌肉抽搐及骨痛症状都能明显好转，骨不良事件减少。

综上所述，小剂量短效雄激素仿生理节律补充没有发现PSA明显增高及前列腺癌的发病率增加，小剂量短效雄激素仿生理节律补充治疗LOH具有较好的安全性。但该临床观察研究需要周期长且样本量大，研究有一定的局限，在将来进行大样本多中心的随机对照试验来证实并推广改治疗方案，为LOH患者的更好康复提供帮助。

[1]张丹丹,母义明,李江源,等.迟发性睾丸功能减退症的睾酮补充治疗[J].国际内分泌代谢杂志,2007,27(4):286-288,附录4.

[2]Rhoden EL,Morgentaler A.Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring[J].New England Journal of Medicine,2004,350(5):482-492.

[3]Kaufman JM,Graydon RJ.Androgen replacement after curative radical prostatectomy for prostate cancer in hypogonadal men[J].The Journal of Urology,2004,172(3):920-922.

[4]Agarwal PK,Oefelein MG.Testosterone replacement therapy after primary treatment for prostate cancer[J].Cancer,2005,173(2): 533-536.

[5]Sarosdy MF.Testosterone replacement for hypogonadism after treatment of early postate cancer with brachytherapy[J].Cancer,2007, 109(3):536-541.

[6]邓春华.男性性腺功能减退症诊疗手册[M].北京:人民卫生出版社,2009:110-116.

[7]Westaby D,Ogle SJ,Paradinas FJ.Liver damage from long-term methyltestosterone[J].Lancet,1997,6:262-263.

[8]Nagasue N,Ogawa Y,Yukaya H,et al.Serum levels of estogens and testosterone incirrhotic men with and without hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,1985,88(3):768-772.

[9]Nagasue N,Yukaya H,Chang Y,et al.Active uptake of testosterone by androgen receptors of hepatocellular carcinoma in humans[J]. Cancer,1986,57(11):2162-2167.

Study of the safety about treating LOH with short efficacious androgen

LI Wen-hua,ZHOU Jian-hui,SU Kai-de,LEI Guang-qian
Department of Urological Andrology,the First People Hospital of Changde City,Changde 415000, Hunan,CHINA

ObjectiveTo study the safety about treating LOH with short efficacious androgen in long term.MethodsA total of 1 086 cases of LOH were investigated and another 1 086 cases of prostate hypertrophy were also selected in same period.The experimental group was treated with short acting testosterone long-range replacement therapy,and the control group was treated with conventional therapy.The happening rates of PSA increasing,BOO increasing,liver damage and HCT increasing were observed.ResultsThe occurrence rate of elevated PSA in patients in test group was 8.5%,while that in the control group was 9.9%,and the difference was not statistically significant(χ2=1.24,P＞0.05).The occurrence rate of BOO in the experimental group was higher than that in the control group(χ2=2.49,P＞0.05).The elevated ALT occurred inpatients in experimental group was 1.2%,while that in the control group was 2.0%,and the difference was not statistically significant(χ2=1.91,P＞0.05).The occurrence rate of HCTincrease in the experimental group was 0.092%,while that in the control group was 0.184%(χ2=0.3338,P=0.5634).ConclusionThe treatment for LOH with small dose short efficacious androgen in long term is safe

Late onset hypogonadism in males(LOH);Short efficacious androgen;Safety

R588

A

1003—6350(2014)15—2208—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0859

2014-01-10)

李文化。E-mail：lwh8905@163.com