依达拉奉治疗一氧化碳中毒后迟发性脑病的疗效观察

刘全生，刘曙东，王寅旭

(1.川北医学院附属医院神经内科，四川 南充 637000； 2.川北医学院神经疾病研究所，四川 南充 637000)

一氧化碳中毒后迟发性脑病(delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指一氧化碳中毒患者经抢救，在急性中毒症状恢复后经过数天或数周“假愈期”后再次出现以急性痴呆为主的一组神经精神症状，据统计，3%～40%的一氧化碳中毒患者将发展成为DEACMP[1-4]。该病具有治疗棘手、预后差、致残率高的特点，给患者及其家属带来沉重的负担。高压氧是目前治疗DEACMP的主要方法，然而相关治疗参数仍存有争议[5]，且高压氧治疗本身也有诸多不良反应[6]。依达拉奉作为新型的氧自由基清除剂，可减轻缺氧后复氧所致的中枢神经系统损伤，具有神经保护作用[7]。因此，本研究对比分析接受和未接受依达拉奉治疗的DEACMP患者治疗前后简明精神状态量表评分(mini-mental state examination，MMSE)、经颅彩色多普勒(transcranial doppler，TCD)、事件相关电位(event related potentials，ERP)、常规脑电图(electroencephalogram，EEG)、头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等资料，探讨其对DEACMP的疗效，试图为临床治疗DEACMP提供新思路。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取2010年2月至2012年10月川北医学院附属医院收治的DEACMP患者36例，采用随机数字表法分为常规治疗组和依达拉奉组。常规治疗组18例，男10例、女8例，年龄23～78(51.4±13.3)岁；文化程度：文盲、小学、中学、大学及以上文化程度者分别为5、8、4、1例。依达拉奉组18例，男9例、女9例，年龄24～80(54.5±10.3)岁；文化程度：文盲、小学、中学、大学及以上文化程度者分别为4、9、4和1例。两组患者的性别、年龄、文化程度等一般资料比较具有可比性。本研究经南充市医学伦理委员会同意，所有入组患者均对参与本研究知情同意，并由其本人或家属签署知情同意书。

1.2入选和排除标准 入选标准[3,8]：①有明确的急性一氧化碳中毒史和假愈期；②具有急性痴呆、帕金森综合征等神经精神症状；③患者在发病后7 d内入院。排除标准[3,8]：①无明确假愈期者；②无急性痴呆、帕金森综合征等神经精神症状者；③神智欠清，无法配合检查者；④既往有严重的脑、心、肺、肾等躯体疾病和精神疾病者；⑤随访脱漏、病例资料不完整者。

1.3治疗方案 常规治疗组患者接受高压氧和常规药物治疗,以改善脑循环、营养神经以及肾上腺糖皮质激素为主；依达拉奉组患者常规治疗的基础上加用依达拉奉(吉林博大制药有限公司)，即30 mg依达拉奉加入250 mL生理盐水，静脉滴注，每日2次，持续14 d。

1.4评价指标

1.4.1MMSE MMSE由30个问题组成，涉及定向、注意和计算、记忆、概念以及语言能力测试。MMSE敏感性较强、易操作、耗时短，是目前临床上应用最广泛的认知功能障碍筛查量表。因DEACMP常导致严重的急性认知功能障碍，因此本研究所有患者在治疗前后均接受MMSE检测。

1.4.2EEG检测 采用日本光电公司生产的无纸脑电图仪采集脑电信号。采集脑电信号时，所有患者均处于安静、温度适宜的室内，关闭房内其他电子设备。为避免来自采样电路和记录设备中的工频干扰，采集过程开启50 Hz陷波。使用酒精棉球对患者头皮进行2次脱脂清洁后做单级导联连接，电极放置参考国际EEG协会10～20系统安放(省略FZ、CZ、PZ)，参考电极为左右耳垂(A1，A2)。描记中行常规睁、闭眼试验，全程描记时间为10～15 min。本研究所有患者在治疗前、后均采集脑电信号。

背景以α波为主要节律，其中混有少部分θ波及单发δ波，伴调节调幅差，为轻度异常EEG；各导联为弥漫性θ波和部分δ波，其中混有散在的α波，为中度异常EEG；各导联均为弥漫性δ波，以额部或额颞部最明显，为重度异常EEG[8]。

1.4.3事件相关电位 采用丹迪公司生产的多媒体肌电/诱发电位系统，由经验丰富专业人员采用听觉靶/非靶刺激序列来诱发事件相关电位(即oddball模式)，给予患者2000和1000 Hz的声音信号刺激，1000 Hz的声音作为背景(占80%)，2000 Hz的声音随机出现(占20%)。嘱受试者听到2000 Hz的声音时按动按钮，主要记录P300潜伏期和波幅的变化。本研究所有患者在治疗前、后均接受P300检测。

1.4.4TCD检测 患者取仰卧位，采用德国DWL公司Multi dop型TCD检测仪的2 MHz探头进行TCD检查、取样宽度7 mm，波长3 mm，按常规依次检测大脑中动脉、大脑前动脉以及基底动脉的平均血流速度等数据。本研究所有患者在治疗前、后均接受TCD检测。

1.4.5头颅MRI 每例患者均行头颅MRI检测，采用美国GE medical systems公司3.0 T磁共振扫描仪，按常规颅脑T1、T2及Fliar加权像序列扫描，所有患者均获轴位像。

根据头颅常规MRI结果，按照Abaron Peretz标准分为4级[9]：两侧脑室前角或侧脑室后角可见低密度区，为Ⅰ级；两侧脑室前角和侧脑室后角都可见低密度区，为Ⅱ级；沿侧脑室周围可见连续的低密度区，为Ⅲ级；侧脑室周围及放射冠可见低密度区，为Ⅳ级。本研究所有患者在治疗前、后均接受头颅MRI检测。

2 结 果

2.1两组DEACMP患者治疗前后MMSE量表评分的比较 治疗后，依达拉奉组MMSE评分较治疗前显著升高(P<0.05)，且依达拉奉组MMSE评分高于常规治疗组(P<0.05)(表1)。

2.2两组DEACMP患者治疗前后EEG变化的比较 治疗后，依达拉奉组与常规治疗组比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3两组DEACMP患者治疗前后事件相关电位P300的比较 治疗后，依达拉奉组P300潜伏期较显著缩短、波幅显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)，且依达拉奉组较常规治疗组P300潜伏期缩短更显著、波幅更高，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表1 两组DEACMP患者治疗前后MMSE量表评分的比较 (分)

表2 两组DEACMP患者治疗前后EEG变化的比较 (例)

表3 两组DEACMP患者治疗前后事件相关电位P300的比较

*为Z值，余为t值

2.4两组DEACMP患者治疗前后脑血流速度的改变 治疗前、后依达拉奉组与常规治疗组大脑中动脉、大脑前动脉、基底动脉等平均血流速度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表4)。

2.5两组DEACMP患者治疗前后脑白质病变分级的比较 治疗前，两组脑白质病变分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，依达拉奉组与常规治疗组脑白质病变分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表5)。

表4 两组DEACMP患者治疗前后脑血流速度的改变 (cm/s)

表5 两组DEACMP患者治疗前后脑白质病变分级的比较 (例)

3 讨 论

据流行病学资料显示，美国每年收治一氧化碳中毒的患者超过50 000例，是临床上最常见的急性气体性中毒之一[1]。DEACMP的病理生理机制不仅与组织缺氧相关，还与中枢神经系统继发性氧化应激反应密切相关[1]。有研究表明，一氧化碳中毒后由激活的嗜中性粒细胞、线粒体和黄嘌呤氧化酶产生的活性氧类，引起脂质过氧化反应，最终导致了DEACMP[10]。

依达拉奉是目前经临床研究证实有效的氧自由基清除剂，可通过清除过多的羟自由基抑制其对生物膜不饱和脂肪酸的氧化，维持神经细胞的结构和功能，减轻组织损伤[7,11]。同时，清除过多的羟自由基还可直接抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，减少炎性介质的释放，减轻细胞组织的水肿和免疫损伤[7,11]。

因此，本研究对比分析依达拉奉组患者治疗前后的MMSE、TCD、ERP、EEG、MRI等资料，探讨其对DEACMP的疗效，试图为临床治疗DEACMP提供新思路。

DEACMP的核心症状之一是急性认知功能损害，神经内科评估认知功能损害的各类量表众多，各量表所侧重的方面各异，DEACMP患者应选用何种量表，目前尚无统一意见。因此，本研究试选取了耗时少、易操作的MMSE量表。本研究数据显示，依达拉奉组患者MMSE量表评分高于常规治疗组，提示依达拉奉可改善DEACMP患者的认知功能。

因量表可受检测者主观因素及被检者年龄、文化程度等影响，而ERP作为反映大脑认知过程的电生理技术则可在一定程度上克服上述缺点，故本研究选取了ERP中反映认知功能的P300。本研究显示，依达拉奉组患者的P300潜伏期较常规治疗组显著缩短、波幅显著增高。

EEG是通过测定神经元自发的有节律的生物电活动以了解脑功能状态的手段，系神经内科最常见的检测技术之一。既往研究表明，DEACMP患者的EEG绝大多数属异常，主要表现为各导联散在或弥漫性的θ活动和(或)δ活动，伴调节、调幅差[8]。本研究结果显示，依达拉奉组患者的正常或轻度异常EEG更多。

有研究提示，DEACMP的重要机制之一为缺氧引起血管内皮细胞损伤，导致凝血系统激活，形成血管内微栓子，使大脑血流动力学改变，加重组织缺血、缺氧[12]。因此，本研究纳入了TCD这一反映大脑血流动力学的检测技术。本研究结果显示，依达拉奉组患者的TCD各项指数与常规治疗组对比差异无统计学意义。这可能与DEACMP患者入院时多使用了改善循环的药物；同时微栓子主要影响微小动脉血流动力学，对大脑主干动脉的影响有限，而TCD所反映的是脑底主干血流动力学变化。

苍白球和脑深部白质病变是DEACMP影像学检查最常见、最典型的改变[8,13]。其病损部位也能解释DEACMP患者出现的运动功能、肌张力障碍等。因此，本研究采用Abaron Peretz标准评估DEACMP所致的白质损害严重程度。本研究结果提示，依达拉奉可改善DEACMP患者脑白质损害，可能与其抑制β2因子介导的白细胞黏附，从而阻止大脑的氧化损伤有关[1,7,14]。

综上所述，依达拉奉可改善DEACMP患者MMSE、EEG、ERP、MRI的检查结果，提示其对DEACMP具有潜在的治疗价值。但由于本研究样本量偏少、随访观察时间偏短，今后需扩大样本进一步深入研究，以了解依达拉奉对DEACMP的确切疗效。

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