细胞因子基因多态性与胃癌的研究进展

郭 欣，范士英(综述)，赵宝华(审校)

(1.河北医科大学第二医院检验科，河北 石家庄 050000；2.河北师范大学生命科学院，河北 石家庄 050000)

胃癌是我国临床最常见的恶性肿瘤之一，其患病率和病死率大约是世界平均水平的2倍，严重影响民众的身体健康。近年来饮食结构的改变和生活节奏的加快使胃癌发病出现年轻化趋势。细胞免疫及相关的生物治疗是肿瘤治疗领域新的研究方向，研究细胞因子基因多态性与胃癌的关系，可以从基因水平揭示胃癌发病的机制及评价其发病风险，为胃癌的免疫治疗提供依据。因此，对目前有关细胞因子基因多态性与胃癌的研究综述如下。

1 白细胞介素1(interleukin-I,IL-1)基因多态性与胃癌的研究

IL-1主要由巨噬细胞产生，此外几乎所有的有核细胞，如中性粒细胞、内皮细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、星形细胞等均可产生IL-1。IL-1基因位于人类第2号染色体上的2q12q21位置，IL-1包括IL-1a、IL-1β和IL-1Ra 3种因子。

有关IL-1与胃癌的研究相对较多，主要对象为IL-1和IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist gene,IL-1RN)，主要单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位点则选择IL-1-31、IL-1B-511、IL-1RN。不同国家和地区对SNP与胃癌的研究结果存在一定的差异，白色人种国家IL-1 基因多态性与胃癌发病风险相关，携带IL-1B-511T/T可能增加胃癌发病风险，IL-1和IL-1RN基因多态性与胃癌癌前病变也相关[1]。也有报道[2]IL-1B-511C基因与胃癌风险增高有关。Camargo等[3]利用Meta分析方法对25篇研究IL-1B和IL-1RN基因多态性与胃癌的文献进行分析，其中14份有关IL-1-511，14份有关IL-1-31，8份包含IL-1B-3954，23份包含IL-1RN，利用固定和随机效应模型进行统计分析，结果表明，IL-1B-511T和IL-1在白种人与胃癌高风险相关，在亚洲人种无关；而且在肠亚型和非贲门胃癌中 IL-1B-511T在白种人中关联性更强，IL-1B31C在白种人与胃癌无关，IL-1B+3954T与胃癌无关。而Kamangar等[4]对35篇研究IL-1B-511、IL-1B-31或IL-1RN基因多态性与胃癌的文章分析，利用随机效应模型Q统计量和I2统计量进行异质性检验，发现这些文章有明显的异质性(异质性≤0.001，I20.54～0.71)。当这些结果限制在癌症类型、西方国家或进行了H-D平衡检验时，这些结果没有不同。He等[5]研究显示IL-1B-31C携带者表现为胃癌低风险。Persson等[6]纳入了1900—2006年所有发表论文和会议文章，将胃癌依据病理学类型以及解剖位置、幽门螺杆菌感染、地域(亚洲或非亚洲地区)研究质量的量化指标等进行分层分析，IL-1RN2总是表现为增加胃癌的风险，尤其是在非亚洲人口中的肠道和弥漫性胃癌、远端胃癌和贲门癌中。而在亚洲人口中则发现IL-1B-31C携带者表现为胃癌低风险。

2 白细胞介素8 (Interleukin-8，IL-8)与IL-10基因多态性与胃癌的研究

IL-8主要由单核-巨噬细胞产生，人IL-8基因定位于第4号染色体，基因组有4个外显子和3个内含子，相对分子质量为8 000～12 000，主要活性形式为72个氨基酸。主要生物学活性是吸引和激活中性粒细胞，曾被命名为中性粒细胞趋化因子、中性粒细胞激活因子、中性粒细胞激活肽等，目前文献中多采用IL-8。

早期的研究[7]发现IL-8的基因多态性与胃癌发病风险相关，IL-8-251A/A基因型与萎缩性胃炎和胃癌高风险相关，并且更容易发展为低分化胃癌或发生转移，IL-8-251A携带者与T基因型相比，A基因型患者胃窦部萎缩和化生的比例明显增高。IL-8-251 在幽门螺杆菌感染中发挥重要作用，近年来对IL-8的研究转向IL-8与微生物感染的关系。Wattanathum等[8]报道IL-8 (-251)基因多态性与肺结核感染高风险相关。一项前瞻性队列研究中发现IL-8-251A/A基因型患者在梭状芽孢杆菌感染后发生复发的比例为38%，而其他基因型则为19%，IL-8-251是梭状芽孢杆菌感染后再复发的独立预测因子，并可对患者梭状芽孢杆菌感染后再复发进行危险分层[9]。

白细胞介素10(interleukin-10,IL-10) 主要由Th2细胞和单核巨噬细胞产生，又称为细胞因子合成抑制因子，人的IL-10基因定位于第1号染色体上。IL-10具有多向性生物学活性，能改变机体的免疫应答并介导Th1和Th2两类细胞之间的相互调节。

IL-10的多态性位点研究一般集中在-1082、-819、-592。在日本，IL-10-592C和IL-10-819C与胃癌风险增高相关，与胃溃溃疡和十二指肠溃疡无关，IL-10-1082 与胃癌及溃疡均无关。IL-10-1082/-819/-592 ATA/GCC与ATA/ATA相比，胃癌风险显著提高[10]。韩国癌症研究中心选择细胞因子(IL-1,IL-2,IL-4,IL-8,IL-10)，14个SNP进行研究，发现-592GG/GA,-819TC/CC,或-1082AG/GG联合基因型与低豆质品饮食者胃癌有关[11]。Sun等[12]调查了IL-10基因多态性与胃癌患者恶病质的关系，检测了223例患者，矫正了体质量、肿瘤位置及状态后回归分析表明-1082AG，-819CC基因型与恶病质相关，G1082C819C592基因型比A1082T819A592更容易发生恶病质。

3 其他细胞因子与胃癌的研究

肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor,TNF) 可分为TNF-α和TNF-β，TNF-α-308也是研究较多的SNP位点，TNF-α-308 AG胃癌风险明显显著增高；Gao等[13]发现IL-16基因rs11556218 T/G基因多态性与结直肠癌和胃癌有关，无论男女该位点为G基因型的患者比T基因型的人具有更高的结直肠癌和胃癌发病风险，而rs4072111为T的女性比C的女性有较低的结直肠癌和胃癌风险，并且结直肠癌和胃癌患者IL-16的血清水平明显高于正常人群，结果表明IL-16基因多态性与胃癌风险有关。研究[14]发现TNF-α-308 AG与胃癌风险增高有关，而IL-1A (-889 )与胃癌风险无关。还有一些研究[15-16]对干扰素γ受体1(IFNGR1)、IL-23、IL-17等因子的多态性位点与胃癌的关系进行了研究。国内有关细胞因子基因多态性与胃癌的研究较少。河北地区对于癌症相关风险基因的研究及筛查也有报道[17]。

胃癌相关细胞因子的基因多态性研究主要集中在白细胞介素类和肿瘤坏死因子，另外表皮生长因子、转化生长因子及基质金属蛋白等多种细胞因子也可能参与胃癌的发生和发展，本文着重阐述了炎性细胞因子基因多态性与胃癌的研究进展，希望推动我国胃癌及相关细胞因子基因多态性方面的研究，为胃癌患者的风险评估及治疗提供参考。

4 小 结

胃癌的发生和发展是一个长期的多因素共同作用的结果，在这个过程中多种细胞因子可能发挥了不同作用，细胞因子对于细胞的分化、增殖、局部炎症的发生和发展都有重要作用。胃癌的发生和发展与细胞因子对机体免疫状态的影响有重要关系。对细胞因子基因多态性的研究，将细胞因子的基因型与胃癌患者不同的临床发病率及临床表现进行分析比较，可以将疾病的发病风险与个体基因型相联系，这对于预测胃癌的发病风险以及采用相应的细胞因子进行干预治疗或基因治疗具有重要意义。

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