利拉鲁肽联合阿卡波糖治疗肥胖型2型糖尿病临床疗效观察

李兴福

(沧州市中心医院南院区内分泌科，河北 沧州 061001)

随着人们生活水平的提高，我国肥胖的发病率明显增加，至2010年，我国中青年人和老年人肥胖率分别达9.9%和13.0%[1]。而肥胖人群2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的发病率为普通人群的2.6倍[2]，肥胖率的增加导致了我国肥胖型T2DM的发病率也逐年上升，给中老年人身体健康带来了严重影响。有效控制血糖、降低体质量指数(body mass index，BMI)、改善机体糖脂代谢紊乱是治疗肥胖型T2DM的重点。本研究采用拉鲁肽联合阿卡波糖治疗肥胖型T2DM患者，以探讨其对肥胖型T2DM的治疗作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2010年2月至2013年6月沧州市中心医院南院区内分泌科收治的肥胖型T2DM患者98例，纳入标准：①符合世界卫生组织于1999年制订的T2DM诊断标准[3]；②BMI≥27；③近期未应用对脂类代谢有影响的药物；④对本研究治疗方法知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①哺乳期或妊娠期女性；②用药依从性差，不能规律用药治疗患者；③近期应用胰岛素治疗者；④有酮症酸中毒史者；④酗酒患者；⑤甲状腺功能低下、柯兴综合征等疾病导致的肥胖患者；⑥心脏、肝脏、肾脏等主要脏器严重器质性疾病患者或精神疾病未有效控制者。98例患者按随机数字表法分为两组：治疗组49例，男29例、女20例，年龄42～69(49.6±4.1)岁，T2DM病程1～5(2.1±1.3)年，BMI为27.8～42.6(31.4±3.2)；对照组49例，男26例、女23例，年龄41～71(50.7±4.3)岁，T2DM病程1～6(2.9±1.5)年，BMI为28.14～43.2(32.1±3.6)。两组患者的年龄、性别等一般资料比较具有均衡性。

1.2治疗方法 两组患者均采用饮食控制、适当运动治疗，对照组给予阿卡波糖片(拜糖苹，拜耳医药保健公司生产，批号：105238)50 mg就餐时同第一口主食同时咀嚼，每日3次，7 d后改为每次100 mg，每日3次；治疗组在对照组治疗的基础上应用利拉鲁肽(诺和力，诺和诺德公司生产，批号：J20110026)0.6 mg肌内注射，每日1次，1周后增加至1.2 mg，每日1次。两组患者均连续治疗12周。

1.3观察指标 治疗前及治疗后12周分别测定两组患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insuli，FINS)及血清胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycercide，TG)、BMI、稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment for β cell insulin secretion，HOMA-β)、nesfatin-1。血糖、血脂各项指标检测采用全自动生化分析仪，血清FINS测定应用放射免疫法(试剂盒购自北京金桥公司)，血清 nesfatin-1水平测定采用酶联免疫法(试剂购自美国hoenix Pharmaceuticals公司)，HOMA-β=FPI×20/[FPG-3.5]。记录治疗期间两组患者的不良事件，并在治疗前后对所有患者进行肝肾功能和心电图检查。

2 结 果

2.1两组患者治疗前后血糖、血脂各项指标变化情况 治疗前,两组患者FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者上述指标均较治疗前显著降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.01)(表1)。

2.2两组患者治疗前后BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin变化情况 治疗前，两组患者的BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，治疗组BMI值较治疗前降低，且低于对照组(P<0.01)；HOMA-β值较治疗前增加，且高于对照组(P<0.05)；血清nesfatin-1水平较治疗前增加(P<0.05)，治疗后两组FINS和nesfatin-1差异无统计学意义(表2)。

表1 两组肥胖型T2DM患者治疗前后血糖、血脂各项指标变化情况

FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；TC：血清胆固醇；TG：三酰甘油；对照组：应用阿卡波糖治疗；治疗组：应用利拉鲁肽联合阿卡波糖治疗

表2 两组患者治疗前后BMI、FINS、HOMA-β及nesfatin变化情况

BMI：体质量指数；FINS：空腹胰岛素；HOMA-β：稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数；对照组：应用阿卡波糖治疗；治疗组：应用利拉鲁肽联合阿卡波糖治疗

2.3不良反应情况 治疗期间治疗组出现2例恶心、腹胀，经对症处理后缓解，1例患者出现轻度低血糖，均未对治疗产生影响。

3 讨 论

利拉鲁肽是人胰高血糖素肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)的类似物，GLP-1主要由结肠和空肠的L细胞分泌，在机体内高血糖的环境下，可通过升高细胞内cAMP水平促进K+通道关闭，Ca2+通道开放，大量Ca2+内流，细胞内高钙水平可促进胰岛素的合成和释放[4]，延缓胃的排空，从而降低血糖，对T2DM起到治疗作用。然而，天然GLP-l在人体环境内仅有2 min的半衰期，难以在临床推广应用。利拉鲁肽是将GLP-l分子第34位的赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位的赖氨酸增加了一个16碳脂肪酸侧链而形成的，具有与GLP-l相同的功效，而其半衰期达12 h，代谢稳定性更好[5]。研究证实[6]，利拉鲁肽无论单用还是联用，均能对T2DM患者的FPG和HbA1c显示出良好的改善作用，并且只有在血糖水平较高的情况下才能发挥这种降糖作用，因此患者发生低血糖的风险明显降低。阿卡波糖通过竞争性抑制α-糖苷酶生物学活性而抑制食物的多糖分解，延缓小肠对葡萄糖的吸收，从而对餐后血糖峰值有显著降低作用，另外阿卡波糖还参与调节糖类和脂类的代谢，其具体机制尚在探讨中[7]。本研究治疗组在阿卡波糖治疗的基础上应用利拉鲁肽，治疗12周后治疗组FPG、2hPG、HbA1c及血脂改善情况均优于对照组，提示利拉鲁肽联用阿卡波糖在改善T2DM患者血糖、血脂代谢方面发挥了积极作用。本研究结果还显示，治疗后治疗组患者BMI较治疗前显著下降，而对照组治疗前后BMI变化无统计学意义，提示利拉鲁肽联用阿卡波糖在改善糖脂代谢的同时，有效降低肥胖型T2DM患者体质量，可能与应用利拉鲁肽后延缓胃排空、增加患者的饱腹感，减少食物摄入有关。

Nesfatin-1是一种摄食抑制因子，由82个氨基酸组成，是核组蛋白2经过特异性转化酶的化学修饰作用而形成，并广泛表达于人体的脂肪组织和胃黏膜中。Baar等[8]的研究结果显示，血清nesfatin-1水平在脂肪肝患者中明显降低，并且与其BMI呈负相关。许丽萍等[9]的研究也证实，肥胖型T2DM患者血清nesfatin-1水平低于T2DM正常体质量患者。另外，nesfatin-1还能通过促进胰岛素的分泌降低T2DM患者的血糖[10]。本研究结果显示，治疗组治疗后血清nesfatin-1水平明显升高，HOMA-β值增加，血糖和血脂指标也较对照组明显改善，提示nesfatin-1作为一种能量调节因子，在T2DM患者的糖脂代谢中发挥重要作用，利拉鲁肽联合阿卡波糖通过升高肥胖型T2DM患者的血清nesfatin-1水平，增加胰岛素分泌、降低血糖和BMI，对肥胖型T2DM起到有效治疗作用。同时，治疗期间治疗组仅出现1例轻度低血糖反应和2例轻度的胃肠道反应，均未对治疗产生影响，并且两组患者治疗前后各项安全指标均无异常，提示利拉鲁肽联用阿卡波糖治疗肥胖型T2DM患者是安全的。

综上所述，利拉鲁肽联用阿卡波糖通过升高血清nesfatin-1水平、降低BMI、改善糖脂代谢对肥胖型T2DM起到治疗作用，可作为肥胖型T2DM的优选方案。

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