甲状腺自身抗体增加早产风险的荟萃分析

马振平，王增芳，孙风艳，王萍萍

(1.潍坊市计划生育指导中心，山东 潍坊 261041; 2.潍坊市妇幼保健院妇产科，山东 潍坊 261000)

早产是新生儿围生期疾病和死亡的主要原因，尽管医疗界对早产的预测及预防进行了大量研究，但无明显进展[1]。甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等是普遍存在于免疫性甲状腺疾病患者中的一种甲状腺自身抗体，已有研究表明甲状腺自身抗体与妊娠期甲状腺功能紊乱存在明显关系，并可能与妊娠不良结局有明显联系[2]。近年来，许多研究对甲状腺自身抗体与早产的联系进行验证，结论明显不一致[2-5]。探明甲状腺自身抗体与早产的联系有利于对妊娠不良结局进行有效防治[6]。为综合评估孕妇甲状腺自身抗体与早产风险的关系，本研究对相关的前瞻性队列研究进行荟萃分析。

1 资料与方法

1.1文献资料 检索数据库为Pubmed和中国生物医学文献数据库(1989年1月至2012年3月)，检索词为：①甲状腺自身抗体、甲状腺自身免疫抗体、抗甲状腺抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体；②早产；③队列研究、前瞻性研究、随访研究。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①前瞻性队列研究；②暴露为甲状腺抗体阳性，观察指标为早产；③能够提供甲状腺自身抗体阳性孕妇早产风险的相对危险度(relative risk，RR)值及其95%可信区间(95%CI)。排除标准：①质量差、报道信息太少及无法利用的文献；②同一队列仅保留最新的研究报道。

1.3数据提取及质量评价 由两位作者独立提取入选研究的数据：研究地区、入选时间、观察人数、孕妇甲状腺功能、早产RR及其相应的95%CI。根据Newcastle-Ottaw质量评价量表评价纳入研究的偏倚风险，评分≥5分为高质量研究，<5分为低质量研究。

1.4统计学方法 所有数据分析采用STATA 11.0软件进行处理，依据RR值及其95%CI评估孕妇甲状腺自身抗体与早产风险的关系。采用I2统计方法分析各研究间的异质性[7]，当I2<50%时，表明异质性不明显，采用Mantel-Haenszel法(固定效应模型)进行数据合并[8]；或者采用Der Simonian-Laird法(随机效应模型)进行数据合并[9]。通过按对照组是否排除甲状腺功能异常孕妇进行亚组分析，以探索可能的异质性来源。采用倒漏斗图对称性初步判断发表偏移，并利用Egger线性回归法评估倒漏斗图的对称性[10]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1纳入文献的基本情况 共纳入9项队列研究，总样本量为24 217例，累计发生早产1612例(表1)[3-5,11-16]。质量评估显示8项研究为高质量研究，其余1项为低质量研究；研究样本量最大为10 062例，最少为248例。

表1 9项前瞻性研究文献及其特征

2.2荟萃分析 荟萃分析显示甲状腺自身抗体阳性孕妇发生早产风险的RR值及其95%CI为1.63(95%CI1.16～2.27，P=0.003)(图1)。亚组分析显示，在对照组甲状腺功能正常的亚组和未排除甲状腺功能异常者的亚组中，甲状腺自身抗体阳性孕妇发生早产风险的RR值及其95%CI分别为2.55(95%CI2.04～3.19，P<0.001)和1.18(95%CI1.01～1.37，P=0.036)，因此在对照组排除甲状腺功能异常者的孕妇中，甲状腺自身抗体阳性孕妇发生早产风险明显增加。荟萃分析资料一致性检验的I2为79.2%，显示研究之间存在明显的异质性。在对照组甲状腺功能正常的亚组分析中I2为39.1%，而在未排除甲状腺功能异常者的亚组中I2为0.0%，因此对照组是否排除甲状腺功能异常孕妇是本研究异质性的主要来源。

排除两项低质量研究后，甲状腺自身抗体阳性孕妇发生早产风险的RR值为1.72(95%CI1.18～2.53)。逐个剔除单项研究未实质性改变甲状腺自身抗体阳性孕妇发生早产的风险，RR值最小为1.28(95%CI1.11～1.47)，RR最大为1.69(95%CI1.20～2.37)，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3发表偏倚分析 本研究的倒漏斗图对称性较好，初步判断本研究无明显发表偏移；而Egger线性回归的P值为0.70，进一步证明倒漏斗图的对称性(图2)。

图1 甲状腺自身抗体和早产风险关系的荟萃分析森林图

图2 倒漏斗图

3 讨 论

早产是新生儿围生期疾病和死亡的主要原因，但大多数早产妇女并无已知的危险因素，因此对早产风险目前仍没有理想的预测指标[6]。甲状腺自身抗体与甲状腺疾病有着紧密联系,但很多未患甲状腺疾病的成年人体内也存在甲状腺自身抗体。目前已证实妊娠期甲状腺功能异常对妊娠结局有不良影响，并可影响儿童神经发育[11]。对孕妇妊娠早期甲状腺疾病的筛查研究发现很多孕妇甲状腺功能正常，但甲状腺自身抗体阳性，并提出甲状腺自身抗体与早产可能有联系，但各研究结论明显不一致[2-5]。本研究共纳入9项队列研究，总样本量为24 217例，累计发生早产1612例[3-5,11-16]。荟萃分析结果显示，甲状腺自身抗体与早产风险存在明显关联(RR=1.63，95%CI1.16～2.27，P=0.003)，提示甲状腺自身抗体阻性能明显增加早产风险。所以甲状腺自身抗体与早产风险有明显关联，甲状腺自身抗体能有效预测早产风险，有利于妊娠不良结局的有效预防和诊治。

目前，有关甲状腺自身抗体增加早产风险的具体机制尚不明确，已有研究显示妊娠早期甲状腺自身抗体阳性孕妇发生产后甲状腺疾病的风险明显增加[17]。妊娠早期甲状腺自身抗体阳性提示孕妇可能有潜在甲状腺免疫疾病，而后者可能进一步使孕妇早产风险增加[2]。此外，妊娠早期甲状腺自身抗体阳性提示孕妇有自身免疫紊乱，影响胎儿发育，导致早产风险增加[17]。

该项研究仍存在局限性。甲状腺自身抗体有甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体等多种，本研究只能概括地分析甲状腺自身抗体与早产风险关系，而无法分析具体某类甲状腺抗体，如单甲状腺过氧化物酶抗体阳性或单甲状腺球蛋白抗体阳性，对孕妇早产风险的影响。所以对某一具体甲状腺抗体，特别是甲状腺球蛋白抗体，与孕妇早产风险的关系需进一步研究分析。

综上所述，甲状腺自身抗体阳性孕妇早产风险明显增加，并且甲状腺自身抗体是早产发生的危险因素。

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