核因子-κB与动脉粥样硬化的关系研究进展*

于海荣，宋成军，毛晓霞，李 颖，刘莎莎，赵 娟

(承德医学院，河北承德 067000)

综述讲座

核因子-κB与动脉粥样硬化的关系研究进展*

于海荣，宋成军，毛晓霞，李 颖，刘莎莎，赵 娟△

(承德医学院，河北承德 067000)

核因子-κB;动脉粥样硬化;炎症反应

1 核因子κB的概述

1.1 核因子κB的结构 NF-κB是由Rel家族蛋白(包括

p50和p65)构成的同源或异源性二聚体转录因子，能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB 序列(GGGACTTTCC)特异性结合的核因子称之为NF-κB。NF-κB这一类蛋白质包括5种:p65(RelA)、RelB、c-Rel、NF-κB1(p50和前体p105)、NF-κB2(p52和前体p100)。Rel家族蛋白中都有一个约含300个氨基酸的氨基末端的同源性结构，称为Rel同源区(RHL)或Rel同源结构域(RHD)，其中包括DNA结合部位、κB抑制蛋白结合区、二聚体化部分及核定位序列，这些亚基通过相互结合，可以形成多种功能不同的同源或异源二聚体。由于不同二聚体可精细地识别不同的DNA靶目标，因此，基因启动子或增强子中κB位点结构的细微差别将导致NF-κB对靶基因表达的精细调控产生差异[5]。

1.2 核因子κB的功能 NF-κB在正常生理状态下位于细胞质中，其p65 亚基与κB 抑制蛋白(IκB)单体结合，覆盖p50 蛋白的核定位符号，NF-κB形成的复合体处于失活状态，故不能进核内发挥调节作用[6]。当机体受到外界刺激因素的作用，IκB 发生磷酸化，并从NF-κB二聚体上解离，暴露p50 蛋白的核定位符号，NF-κB激活并移位进入细胞核，与DNA链上特异部位结合，启动基因转录，进而发挥生物效应。

根据激活NF-κB家族的信号通路的二聚体不同，可以将其激活途径分为经典和非经典通路[7]。两途径所利用的NF-κB前体蛋白分别为p105和p100,随后将分别被加工成成熟的p50和p52。经典通路是通过细胞因子、细菌成分和酵母菌产物或不同Toll样受体的病毒产物而激活p65/p50 NF-κB二聚体[8]。非经典通路是活化RelB/p52二聚体，NF-κB在外来信号的刺激下，通过特异的激酶使IKKα磷酸化，从而引起IKKα降解，它比经典通路更慢、更弱，这种通路在心脏中的作用研究较少[9]。有研究报道，在某些细胞中，非经典通路的配体还可以激活经典通路，例如淋巴细胞毒素BCD40配体和脂多糖就可诱导经典和非经典两条途径的激活[10]，表明两个通路中存在交叉作用。

2 动脉粥样硬化的发病机制

AS是动脉壁的疾病，是发生在大、中动脉的一种缓慢进展的炎症性疾病，它的特征是巨噬细胞源性泡沫细胞在血管壁聚集，伴随着一系列化学因子、细胞因子和生长因子的产生，导致血管壁脂质的形成和纤维组织的损伤。AS炎症反应是一个复杂的病理过程，它具备组织细胞变性、坏死、单核/淋巴细胞渗出、平滑肌细胞纤维性增殖等经典炎症反应的基本病理学特征，同时也存在一般慢性炎症反应所没有的特殊现象,如脂质沉积、钙化和血栓形成等，且有免疫系统参与其中[11]。最早对AS的研究集中于血脂变化，随着研究的不断深入，发现AS斑块中不仅含有脂质，还有大量的炎性细胞。各种有害刺激引起白细胞和内皮细胞持续性释放可溶性黏附分子及各种细胞因子,促使单核细胞黏附于血管内皮细胞,聚集的趋化因子进一步导致单核细胞迁移到内皮下,转变为巨噬细胞,吞噬组织内富含胆固醇的脂蛋白形成泡沫细胞,从而启动了脂纹的形成[12,13]。各种炎性细胞及其产物参与了AS的始动和进展过程。

3 核因子κB与动脉粥样硬化的关系

3.1 NF-κB的激活与动脉粥样硬化的发生 大量的研究发现[14、15]，在动脉粥样硬化部位和纤维斑块部位均发现了激活的NF-κB，而正常的血管很少或没有NF-κB的表达，证明NF-κB在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用。动脉局部核因子-κB过度表达，参与并调节局部炎症反应及巨噬细胞的浸润,而且与动脉粥样硬化斑块形成及管腔进行性狭窄关系密切。在动脉粥样硬化的发生和发展过程中，NF-κB 可以调节一系列基因的表达，包括细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)、单核细胞趋化蛋白和细胞间黏附分子等的表达，它是细胞因子、黏附分子和生长因子间重要的联络因子，可导致硬化斑块的形成、生长和斑块破裂。在AS中，从血管壁LDL氧化修饰到诱发局部炎症，内皮细胞释放各种因子，以上过程均需要NF-κB的参与。高脂血症可能通过诱导血管壁SMC中NF-κB的表达引起AS的发生[16]。

3.2 NF-κB调控多种因子表达 内皮细胞的损伤在动脉粥样硬化中发挥重要的作用，受损的内皮细胞表达黏附因子与单核细胞发生黏附，参与AS。细胞间黏附分子-1、P/ E-选择素、血管黏附分子-1(VCAM-1)在AS的炎症过程中起重要作用，它们受到NF-κB表达的影响，使内皮损伤，从而促进AS的发生、发展。损伤的内皮细胞释放的单核细胞趋化蛋白-1(MPC-1)也受到NF-κB的调控而激活，启动了MPC-1mRNA的转录翻译，从而使MCP-1的表达增加[17,18]。大量的MCP-1通过与单核细胞表面的CC型趋化因子受体2(CC chemokines receptor2，CCR2)结合，促进外周血液中的单核细胞黏附、趋化，并迁移到血管内膜下，活化为巨噬细胞，摄取已进入内膜并发生修饰的脂蛋白，形成单核细胞源泡沫细胞及促进VSMC增殖等，来参与AS的发生、发展。巨噬细胞源泡沫细胞形成的主要因子受NF-κB调控，有研究显示，NF-κB的表达可以减少低密度脂蛋白的氧化修饰诱导的P选择素的表达和脂质聚集，说明低密度脂蛋白氧化修饰诱导的P选择素是通过激活NF-κB来调节泡沫细胞的形成[19]。由此可见，NF-κB激活调控这些因子的表达，再通过炎症因子之间的连锁放大效应加剧动脉粥样硬化[20]。

3.3 多种因素影响NF-κB 有研究表明，肿瘤坏死因子可通过NF-κB刺激脐静脉细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管黏附分子-1(VCAM-1)表达增多[21]，说明肿瘤坏死因子增加内皮细胞的黏附因子与NF-κB的调节密切相关。C反应蛋白可刺激内皮细胞表达黏连分子，Nakakuki等[22]研究发现，在牛的主动脉内皮细胞中，NF-κB可被C反应蛋白激活，进而引起纤溶酶原激活抑制因子-1表达明显增加，当用NF-κB抑制剂后，C反应蛋白介导的纤溶酶原激活抑制因子-1表达明显降低。由此表明，C反应蛋白通过调控NF-κB从而诱导炎症反应。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在动脉粥样硬化中被认为是黏附分子的重要调节分子，它可诱导中性粒细胞和单核细胞黏附到血管壁上。AngⅡ与AT1受体结合后，激活血管内皮细胞膜上的NADP/NADPH氧化酶，产生超氧阴离子，诱发血管平滑肌发生慢性炎症反应，它具有信号传递的功能，使NF-κB活化，然后使黏附分子转录[23]，从而影响动脉粥样硬化。

4 结语

NF-κB信号通路的过度刺激或抑制，直接或间接调控着多种细胞因子、黏附分子等炎症因子的表达，并且参与免疫调节。在AS发生和发展的过程中，这些因子占有重要的地位，NF-κB调控这些因子，然后来影响并调节动脉粥样硬化。在AS的发生、发展中，NF-κB还有很多复杂的过程未知，需要继续深入的研究。

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R543.5

A

1004-6879(2014)01-0057-03动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是心血管系统疾病中常见疾病，严重威胁着人类的健康。AS以大动脉壁脂质吞噬细胞和纤维蛋白物质积聚为特征，其本质为血管壁的慢性炎性改变。核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一种具有多向性转录调节作用的序列特异性DNA结合蛋白，在造血系统细胞中首次被发现，随后研究发现它存在于多数细胞中[1]，细胞内外的许多刺激信号都能激活 NF-κB，从而启动多种活性物质(相应细胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相关受体等)的基因表达，参与许多病理过程的发生与发展。大量的研究表明，NF-κB在AS损伤部位是以激活的形式存在，参与调控了许多与AS密切相关因子的基因的激活，促进AS的发生、发展[2-4]。现将NF-κB在AS 发生、发展中的作用综述如下。

2013-07-10)

* 国家自然科学基金项目(L2011315)

△ 通讯作者