干眼诊断和治疗的研究进展

周米露，钟森全，赵佐芳，王大庆

(川北医学院附属医院眼科，四川 南充 637000)

干眼是一类常见眼科疾病，近年来由于电视、电脑和空调的普及，环境污染加重等多方面因素，使得干眼的发病率逐年升高，越来越受到人们的重视。干眼的称谓比较混乱，如干眼、干眼病、干眼症、干眼综合征、角膜结膜干燥症、泪液功能障碍综合征等。2013年中华医学学会眼科学分会角膜病学组达成专家共识，统称为干眼[1]。

1 干眼的定义

1995年美国国立卫生研究院(NIH)领导下的干眼研究组最先提出了干眼的定义是“因泪液分泌减少或蒸发过强导致眼表上皮损害伴有眼部不适症状的眼表疾病”[2]。2005年我国学者对干眼的定义为“干眼是指由于泪液的量或质的异常引起的泪膜不稳定和眼表面损害，从而导致眼不适症状的一类疾病”[3]。2007年国际干眼工作组(international dry eye work shop，DEWS)提出的干眼定义为“多因素所造成的一种泪液和眼表的疾病，包括眼表不适症状，泪膜不稳定和视力变化并且有潜在眼表损害，伴随泪液渗透压升高和眼表炎症反应”[4]。2013年中华医学会眼科学分会角膜病学组给干眼做出了最新的定义为“泪液的质或量或流体动力学异常造成的泪膜不稳定和(或)眼表损害，导致视功能障碍及眼不适状的一类疾病。”

2 干眼的分类

目前国际上尚无统一标准，多是沿用1995年美国干眼小组的分类方式，分为泪液生成不足型(泪腺疾病或者功能不良)和蒸发过强型(脂质层异常)。因干眼的病因较为复杂，不能满足实际临床的需要，因此有学者将分类方式明细化，分为水样液缺乏型、脂质缺乏型、黏蛋白缺乏型、泪液动力学异常型、混合型。2013年中华医学会眼科学分会角膜病学组基于我国现状，同时参考Delphi小组报告提出了我国干眼的分类标准，分为：①水液缺乏型：泪液量生成不足或质异常；②粘蛋白缺乏型：眼表上皮细胞的损害；③蒸发过强型：脂质层分泌不足或质的异常；④泪液动力学异常型：泪液动力学异常；⑤混合型：较常见，两种及以上原因引起。为了便于临床上更好的对干眼进行治疗，固对其的严重程度进行了分类，轻度：轻度主观症状(无裂隙灯显微镜下的眼表损害)；中度：中重度主观症状+裂隙灯显微镜下的眼表损害，经治疗可消失；重度：中重度主观症状+裂隙灯显微镜下的眼表损害，治疗后不能完全消失。

3 干眼的检查和诊断

3.1 干眼的检查

首先询问患者的病史及症状，主要包括患者的工作环境，有无角膜接触镜的佩戴，全身及眼部的病史、用药情况、手术史等；以及患者眼部与干眼相关的常见症状(视疲劳，干涩、异物感、眼红、畏光、视力波动等等)及严重程度。其次进行相应的临床检查，包括常规的基础检查：裂隙灯显微镜检查、泪河宽度、泪膜破裂时间(BUT)、泪液分泌试验(Schirmer’s test)、眼表活体细胞染色等；以及有条件的部分辅助检查：泪液渗透压测定、红外线睑板腺成像检查、泪液乳铁蛋白含量测定、共聚焦显微镜下活体形态学检查、角膜地形图检查、印迹细胞学检查、泪液清除率试验、眼前节OCT检查、泪液蕨样变试验及泪液溶菌酶测定等等。

3.2 干眼的诊断

我国最早的诊断是由张汗承[5]1987年提出的根据：①角膜染色(FL)，②角结膜虎红染色，③ SchirmerⅠ试验，④ BUT，⑤泪液中乳铁蛋白浓度(LF)的测定。②③④中有二项阳性或一项强阳性可确诊；如其中一项阳性或可疑则加LF阳性进行确诊。而之后干眼的诊断及临床的论著基本上都是参考美国和日本的标准。因美国的标准需对泪液渗透压进行测量，在我国较少开展，故日本眼科学会制定的诊断标准更适合临床操作。欧穗珍[6]的诊断标准为：①有临床干眼症状，②FLⅠ级或以上，③BUT<10 s，④ShirmerⅠ试验<10 mm/5 min。有干眼症状+两项(以上)检查阳性可确诊。严重程度分类为：轻度：FLⅠ级(染色点范围<1/4角膜面积)、6 s1/2角膜面积)、BUT<5 s、SchirmerⅠ试验<5 mm/5 min。刘祖国[7]等的诊断标准为：①主观症状：视疲劳、干涩感、不适感、异物感等必需症状。②泪膜稳定性下降：BUT试验。③泪液分泌减少：泪河高度及Schirmer试验。④眼表面损害：荧光素染色、丽丝胺绿染色、虎红染色。⑤乳铁蛋白减少或泪液渗透压增加。排除其他原因时，具有①+②(≤5 s)或①+(5 s<②≤10 s)+③或④可确诊。④⑤两项为加强诊断。以上诊断标准是我国临床较常用的诊断标准。但为了更好的确诊干眼，减少误诊，2013年中华医学会眼科学分会角膜病学组对干眼的诊断进行了系统规范的整理[1]，共识为：主观症状(疲劳感、不适感、异物感、干燥感、烧灼感、视力波动)+Schirmer I试验(无表面麻醉)≤5 mm/5 min、主观症状+BUT≤5 s、主观症状+5mm/5min

4 干眼的治疗

在干眼的治疗中，发现病因，针对病因进行治疗是干眼治疗的关键。首先指导人们对干眼的正确认识以及引起对其的重视；其次是改善饮食和环境(一些干眼的发生和加重与生活及工作环境密切相关，如长期在空气污染、高海拔、空调环境内工作，经常使用视屏终端或夜间驾车、游泳、吸烟等等)；尽可能减少有不良作用的局部或全身药物(如长期局部使用多种眼药，全身使用抗胆碱能药、受体阻滞剂、抗组胺药、抗高血压药、抗抑郁药、噻嗪类利尿药物等等也可引起干眼)。对于干眼患者，保护视功能和缓解眼部不适症状是其治疗的重要目标。

4.1 非药物治疗

①物理疗法：是较为基础和重要的治疗方式，尤其是针对蒸发过强型干眼，有很好的疗效。具体的方法为：首先热敷眼睑5～10 min，使眼睑温度升高，达到脂质的熔点，有利于睑板腺内脂质的流动。其次垂直于睑缘的方向按摩眼睑，促进睑板腺内分泌物的排出。最后沿睑缘的方向擦洗，清洁睑缘的油性分泌物、碎屑、菌群。②硅胶眼罩及湿房镜：适用于角膜暴露的干眼患者。主要作用是提供密闭的环境，减少泪液的蒸发，保存泪液。③绷带角膜接触镜：适用于角膜损伤的干眼患者，使用时需保持接触镜的湿润状态，否则易干燥脱落。④泪道栓塞：可根据病情，临时或永久性的阻塞泪道，减慢泪液的排出。

4.2 药物治疗

4.2.1 人工泪液 人工泪液是治疗干眼最常用的药物。主要是起替代泪液的成份，补充眼表水分、营养眼表、滋润眼表，从而改善眼表情况。目前市面上的人工泪液制品繁多，常用的是含纤维素醚类、黏多糖类、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚乙烯醇、含细胞因子、维生素A[8]等成分的人工泪液。因干眼是慢性疾患，大多数的患者需长期用药，因此现阶段人工泪液的大部分研究注重了其在安全性和长期性方面。Malik Kahook等[9]通过对含不同生物防腐剂的人工泪液进行了比较，认为：长期使用以季铵盐化合物苯扎氯铵(benzalkoniumchloride，BAK)为防腐剂的0．1%的透明质酸钠和0．001%多季铵聚合物-1(polyquad，PQ)为防腐剂的聚乙二醇对人角膜上皮细胞和结膜上皮细胞的毒性作用，前者的毒性作用明显大于后者。

4.2.2 自体血清 自体血清是一种生理性泪液补充剂，理论上是比较理想的人工泪液。其含有较多的生物活性成分，如上皮生长因子(EGF)、纤维连接蛋白(fibronectin，FN)、转化生长因子β(TGF-β)、维生素A(VitA)等。这些生物活性成分可加速角膜上皮的分裂促进修复。血清中还包含溶菌霉、IgG、补体和多种营养成分，这些血清中的成分，可为角膜提供营养，增加受损后眼表的抗感染作用。大量研究[10-11]表明：自体血清眼液对顽固性干眼有较好的疗效。

4.2.3 刺激泪液分泌药物 理论上，能提高环核苷酸(cAMP或cGMP)水平的药物可使泪液量的分泌增加，如盐酸溴己新及其衍生物、拟副交感药物(毛果芸香碱、新斯的明、必漱平等)，这些药物与M 受体结合，可刺激唾液腺和汗腺的分泌，也可增加泪液的产量。刺激黏蛋白分泌的P2Y2核苷酸受体激动剂等。由于此类药物口服可引起全身性毒副作用，并且在泪腺已经严重损害的患者中收效甚微，因此在临床上应用并不普遍。

4.2.4 抗炎治疗 炎症是干眼症的重要致病因子，伴随对干眼症病理机制的研究，近年来抗炎治疗渐渐地开始应用，抗炎治疗可抑制炎症因子，减轻干眼的症状。研究表明干眼的发病可能与T细胞介导的炎症反应有关，且在整个发病过程中炎症发挥着关键的作用[12]。根据2007年DEWS给出的干眼新定义与传统定义相比，强调了炎症在干眼发病中的重要作用。因此，抗炎治疗已成为今年来干眼治疗的重要措施。抗炎治疗主要作用于中重度干眼伴有眼部炎症反应的患者，目前临床上使用的药物主要有四种①糖皮质激素：起效较快，能够迅速控制炎症，故在临床上较长使用，但用药应遵循低浓度，短时间的原则，可间断使用，使用时需注意眼压升高及其它并发症；氯替泼诺(LE)是一种新型的糖皮质激素类药物，是唯一的酯基类眼科应用的糖皮质激素。大量国内外的研究表明其治疗安全有效[13-15]。②CsA：有数据表明局部应用0．05%CsA是较好治疗干眼的药物[16-18]，但其常见的副作用眼部刺痛，导致许多患者中途停药[19]；③FK-506：CsA有相同的作用机制，都是针对特异性免疫反应，促进淋巴细胞凋亡。所以需要一个反应的过程，因此起效较慢，但较CsA其作用更强，副作用较小；④四环素：具有抗炎特性，但全身用药负作用较大。

4.2.5 性激素治疗 眼是性激素作用的靶器官。性激素水平的降低可引起眼部泪液分泌质和量的改变，导致泪膜的结构和功能的异常，引发眼表组织的病理性改变，产生干眼症。许忠新等[20]认为睑板腺腺泡上皮Bc-l 2和Bax具有形成二聚体的能力，二者之间的比例决定着细胞的生存还是凋亡。雌激素水平降低状态下，睑板腺腺泡上皮细胞的Bax/Bax 二聚体更容易形成，使细胞处于促进凋亡状态。而Shaharuddin等[21]比较了绝经后接受和不接受激素替代疗法的妇女，否定了激素替代疗法具有防止干眼症发生的作用。

4.2.6 其他药物治疗 胸腺肽是由胸腺上皮细胞分泌的多肽类激素，其作用是调节T细胞的发育、分化和成熟，从而调节机体免疫力的一种免疫药物。近年随着医疗技术成熟，胸腺肽受到了更多专家学者的关注，Sosne等[22]对胸腺肽β4进行的研究表明，其作为一种新型潜在的治疗方式用于干眼是安全，有效的。

4.3 手术治疗

手术治疗适用于常规治疗法疗效不佳，且有可能导致视力严重受损的严重干眼患者。现有的手术方式包括永久性泪小点封闭、睑缘缝合术、眼睑手术、颌下腺移植手术等[23-24]。

4.4 中医治疗

根据中国传统医学书籍中记载干眼属中医眼科的“神水将枯”范畴。本病以眼部干燥为主要特征，医家多以阴津亏虚为其基本病机，治疗以滋阴生津明目为主。当前中医治疗手段主要包括：辨证论治、专方专药、针灸推拿、熏洗喷雾、中医药联合治疗[25]等，通过调理全身功能，增加泪液的分泌，故在根本上改善干眼症状。

总之，干眼是目前眼科临床最常见的眼表疾病，已成为目前国际眼科领域一个研究新热点。其病因既涉及局部又牵连全身，既有自身因素又有环境因素。正因为其病因的多样性和复杂性，使我们意识到光靠单一的治疗手段无法解决全部问题。在临床实践中，我们应深入的研究干眼的病因及发病机制，才能针对不同的患者选择有效的治疗方法，并制订有效的个体化治疗方案。

【参考文献】

[1] 中华医学会眼科学分会角膜病学组.干眼临床诊疗专家共识(2013)[J].中华眼科杂志，2013，49(1)：73-75.

[2] Lemp MA.Report of the National Eye Institute/Industry workshop on Clinical Trials in Dry Eyes[J].CLAO J，1995，21(4)：221-232.

[3] 李风鸣.中华眼科学[M].第2版，北京：人民卫生出版社，2005：1153-1161.

[4] Lemp M，Baudouin C，Baum J，et a1.The definition and classification of dry eye disease：report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop[J].Ocul Surf，2007，5(2)：75-92.

[5] 张汗承.干眼病的诊断，附45例分析[J].眼科研究，1987，5(3)：176-181.

[6] 欧穗珍.减少LASIK术后干眼症的探讨[J].国际眼科杂志，2008，8(4)：824-825.

[7] 刘祖国，彭娟.干眼的诊断与治疗规范[J].眼科研究，2008，26(3)：161-164.

[8] 喻理.人工泪液在治疗干眼症中的应用[J].江西医学院学报，2009，49(9)：134-136.

[9] Malik Kahook，CullenT，Vogelson，Usha Sivaprasad，et a1.不同人工泪液对体外培养的人角结膜上皮细胞的毒性作用比较[J].中华眼科杂志，2012，48(2)：170-172.

[10] Babiĉ GS，Cekiĉ S．Autologous serum in treatment of dry eye[J].Med Pregl，2012，65(3)：511-515.

[11] Lee GA，Chen SX.Autologous serum in the management of recalcitrant dry eye syndrome[J].Clin Experiment Ophthalmol，2008，36(2)：119-122.

[12] McCabe E，Narayanan S.Advancements in anti-innammatory therapy for dry eye syndrome[J].0ptometry，2009，80(10)：555-566.

[13] Amon M，Busin M．Loteprednol etabonate ophthalmic suspension 0.5 %：efficacy and safety for postoperative anti-inflammatory use[J].Int Ophthalmol，2012，32(5)：507-517.

[14] 万鹏霞，王晓然，宋亦悦，等．氯替泼诺治疗干眼的疗效观察[J].中华眼科杂志，2012，48(2)：142-147.

[15] Pflugfelder SC，Maskin SL，Anderson B，et al．A randomized，double-masked，placebo-controlled，multicenter comparison of loteprednoletabonate ophthalmic suspension，0.5%，and placebo for treatment of keratoconjunctivitissicca in patients with delayed tear clearance[J].Am J Ophthalmol.2004，138(3)：444-457.

[16] Nochez Y，Denoyer A，Pisella PJ.0.05%cyclosporine a for treatment of chronic severe ocular suface disease[J].Can J Ophthalmol，2009，44(4)：406-411.

[17] Ridder WH 3rd．Ciclosporin use in dry eye disease patients[J].Expert 0pin Pharmacother，2009，9(17)：3121-3128.

[18] Guzey M，Satici A，Karaman SK，et al.The effect of topical cyclosporine A treatment on corneal thickness in patients with trachomatous dry eye[J].Clin Exp 0ptom，2009，92(4)：349-355.

[19] Sheppard JD，Scoper SV，Samudre S．Topical loteprednol pretreatment reduces cyclosporine stinging in chronic dry eye disease[J].J Ocul Pharmacol Ther，2011，27(1)：23-27.

[20] 许忠新，李联祥，关华，等.Bc-l 2和Bax在去卵巢大鼠睑板腺腺泡上皮表达的研究[J].重庆医学，2011，40(5)：420-421.

[21] B Shaharuddin，SF Ismail-Mokhtar，E Hussein.接受激素替代疗法的绝经后亚洲妇女的干眼症[J].国际眼科杂志，2007，7(5)：1237-1239.

[22] Sosne G，Qiu P，Ousler GW，et al.Thymosin β4：a potential novel dry eye therapy[J].Ann NY Acad Sci，2012，1270(10)：45-50．

[23] 玛琮，张文佳，胡竹林.下泪点封闭术治疗中重度干眼症的疗效评价[J].国际眼科杂志，2012，12(4)：733-735.

[24] 邹留河，吴珺.自体颌下腺移植术治疗重症角结膜干燥症[J].眼科，2008，17(3)：145-147.

[25] 李影，高卫萍.干眼症的中医药治疗近况[J].山东中医杂志，2010，29(2)：139-140.