中医药对脑缺血后炎症细胞因子的干预作用

李土明，钟 萍

(上海市中西医结合医院神经内科，上海200082)

研究［1］表明，急性炎性反应参与脑缺血损伤过程，而炎症细胞因子作为免疫反应中的基本介质，在脑缺血后炎症损伤过程中，可以直接或间接参与炎症细胞的活化和浸润，并在神经元的损伤与修复过程中起到重要作用。脑缺血的炎症反应与中医的毒邪致病学说有关，雷燕［2］认为现代医学的毒性氧自由基、兴奋性神经毒、酸中毒、钙离子超载、炎性递质和血管活性物质的过度释放等，均可看成是中医的“内生毒邪”。已有大量临床观察和动物实验［3］表明，中医药能够广泛调节炎症细胞因子的生成和活性。现代医学研究［4］发现，中医药能够改善动脉硬化，防止脑血管病变的进展。中医病机上多从脾虚不运、肾气虚衰、肝气虚衰、气虚血瘀、痰浊内生、毒邪致病、湿热内蕴等入手，治以补脾健脾、补肝益肾、益气活血、清热解毒、化湿消瘀等法，疗效较好。本文就几种炎症细胞因子在中医药干预脑缺血后的含量及病理变化进行综述。

1 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)

研究［5］发现，TNF-α可作为缺血性脑卒中的标志物，旨在用于早期诊断脑卒中患者。在一项1 388例脑梗死患者与1 027例正常对照组的病例对照研究中，研究者发现脑梗死患者血清TNF-α水平明显高于正常对照组，TNF-α启动子单核苷酸基因多态性与卒中发生正相关［6］。段春艳等［7］采用大脑中动脉线栓法复制局灶性脑缺血模型大鼠的实验结果显示，给予滋阴活血解毒饮方(熟地黄、枸杞子、黄芪、葛根、黄芩、野菊花、蒲公英等)可明显降低大鼠血清IL-1B、IL-8、TNF-α 含量，与对照组比较，P ＜0.01。庞晓斌等［8］研究发现，脉络宁注射液能显著降低脑缺血大鼠脑组织TNF-α，ICAM-1等的表达，且能够明显改善脑缺血大鼠脑组织神经血管单元的病理变化。

2 单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)

MCP-1可通过介导单核－巨噬细胞、T细胞和平滑肌细胞在血管病变处的募集和进入血管壁。脑缺血以后数小时MCP-1快速的在外周血中被检测到［9］，被认为是炎症机制中单核细胞招募的一个关键蛋白［10］。陈施艳等［11］采用免疫荧光染色方法检测脑缺血后大鼠缺血脑组织中MCP-1的表达情况，发现脑缺血后MCP-1表达明显上调，小檗碱可抑制缺血脑组织MCP-1的表达，从而起到神经保护作用。高、低剂量丹参酮ⅡA均能降低缺血脑组织MCP-1和TNF-α含量，且高、低剂量组之间差异有统计学意义(P＜0.05)，丹参酮ⅡA可以降低缺血再灌注损伤脑组织 MCP-1 和 TNF-α 含量［12］。

3 细胞黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)

目前认为，ICAM的表达除了利于内皮细胞活化及白细胞的迁移和浸润，还在急性缺血性脑梗死炎症反应中起重要作用［13］。研究［14-15］显示，ICAM-1、IL-6、TNF-α、VWF可成为新的血管事件的预测因子。在脑卒中急性期，患者的ICAM-1明显高于正常人，中脏腑患者ICAM-1水平高于中经络患者，风痰火亢证、痰热腑实证、风痰瘀阻证ICAM-1水平高于气虚血瘀证、阴虚风动证［16］。朱晓磊等［17］发现胆酸、栀子苷及其配伍对抑制脑缺血后炎症因子和黏附分子的表达具有良好的作用，能够减轻炎性损伤，其中胆酸和栀子苷配伍作用尤为突出，对两个时段炎症因子和黏附分子的表达都有显著的抑制作用。参龙汤由人参、何首乌、淫羊藿、地龙、川芎、益智仁、神曲组成，陈利平等［18］研究发现，大剂量参龙汤可显著降低血清中 IL-6、IL-8、ICAM、TNF-α 的含量。

4 白介素(interleukin，IL)

白介素是经典的炎症因子，现研究发现，IL-6、IL-18与脑缺血关系密切。IL-6是急性相反应时的一个细胞因子介质，在上游由TNF和IL-1诱导生成，众多研究发现，脑梗死急性期IL-6明显增高［19］。IL-18是一种相对分子质量为18 000～19 000 kPa的多肽类物质，主要由单核细胞产生，与细胞膜上IL-18受体相结合而发挥作用。研究［20］显示，在急性缺血性脑梗死组IL-18明显升高。一项入组844例卒中患者的前瞻性研究［21］发现，IL-6水平升高与预后不良有关。姜华［22］研究发现，羟基红花黄色素A对大鼠缺血再灌注损伤具有保护作用，能够降低血清中IL-6、IL-1β含量。贺氏三通法是贺普仁教授创立的针灸治疗方法，对于脑缺血大鼠给予贺氏三通法针刺治疗后，可改善血清IL-18和IL-1水平，达到保护脑损伤的作用［23］。

5 基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)

MMP-9又称明胶酶B，为基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPS)家族中重要成员。在缺血性脑卒中及引起的继发性脑损伤病理过程中起重要作用［24］。敲除MMP-9基因小鼠短暂性脑缺血发作后不显示血脑屏障损害［25］，说明MMP-9在脑缺血发生时血脑屏障破坏中起重要作用。研究［26］发现，在急性缺血性脑卒中患者脑组织中MMP-9明显升高，并在脑缺血动物模型中，永久性大脑中动脉闭塞12 h后MMP-9明显升高。刘冉等［27］用线栓法建立大脑中动脉阻塞90 min的脑缺血模型，通过免疫组织化学染色方法测定MMP-9的表达，发现通心络治疗后24 h及5 d，通心络组MMP-9的表达较对照组下降(P＜0.05)，推测通心络(人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、蝉蜕、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸枣仁等组成)可能通过抑制MMP-9的表达起到减轻大鼠脑缺血损伤的作用。高颖等［28］通过制作大鼠大脑中动脉阻塞模型，发现补阳还五汤可以保护血脑屏障，其作用可能和抑制MMP-9在缺血脑组织中的表达有关。

6 脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2)

LP-PLA2属于磷脂酶家族，相对分子质量约为45 kDa，主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌，其可水解、氧化低密度脂蛋白产生溶血磷脂酰胆碱和氧化型游离脂肪酸，后两者是强烈的促炎症介质，能够引起单核细胞趋化，内皮功能障碍，诱导内皮细胞黏附分子表达，增加血小板内源生长因子和表皮生长因子类蛋白表达，导致并加速动脉粥样硬化的发生、发展［29］。LP-PLA2可用于脑梗死的危险分层，也可作为脑梗死复发的风险预测标志物［30］。钟萍等［31］研究表明，LP-PLA2参与大动脉粥样硬化性脑梗死的病理生理过程。瑞典一项前瞻性研究表明，脑梗死与 LP-PLA2 水平有关［32］。宋娟等［33］采用线栓法建立大鼠大脑中动脉阻塞脑缺血动物模型，发现脑肿消可使缺血后脑组织中LA2活性表达水平、Ca2+含量、脑含水量降低，进而减轻脑水肿。

7 结语

炎症反应参与了脑缺血的整个过程，而炎症细胞因子作为炎症反应介质起着重要作用，因此调节炎症细胞因子，减少炎症损伤是预防脑缺血发生发展的关键。研究表明，中医药对炎症细胞因子调节作用主要通过降低 TNF-α、IL-6、IL-18、MCP-1、ICAM-1、MMP-9、LP-PLA2水平实现的。许多中医药的疗效是多靶点的，虽然个别中药的作用机制目前尚不完全明了，但动物实验及临床研究证实效果是肯定的，这也从另一方面说明中医药在这领域的研究和开发前景非常广阔。从中医角度看，目前中医对炎症细胞因子的抑制作用研究尚不系统，虽然绝大多数研究都证实了中药对炎症细胞因子具有抑制作用，但事实上做到辨证论治的还不多。从西医药理和发病机制来看，大量研究只是提到了 TNF-α、IL-6、IL-18、MCP-1、ICAM-1、MMP-9、LP-PLA2等水平的变化，很少明确提出中药通过何种环节和方式调节。因此，今后对脑缺血炎症细胞因子的研究工作重点应该放在宏观和微观两个方面，做好中医宏观辨证论治、西医药理机制研究，宏观微观相结合不失为一种好方法。

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