老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的影响因素

王燕 张江蓉 陈书艳

老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的影响因素

王燕 张江蓉 陈书艳

目的探讨老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的发生率及可能的危险因素。方法选择服用阿司匹林（100mg／d）＞1月的老年男性心血管病患者366例，采用血栓弹力图法进行血小板聚集功能检测，分为阿司匹林抵抗组（22例），阿司匹林敏感组（196例），阿司匹林完全抑制组（148例）。检测并比较各组血脂、血糖、糖化血红蛋白、血清胱抑素C（cystatin C）、肾功能等指标。结果老年男性心血管病患者中，阿司匹林抵抗、阿司匹林敏感和阿司匹林完全抑制的发生率分别为为6.01%、53.55%和40.43%。与阿司匹林完全抑制组比较，阿司匹林抵抗组糖尿病患病率高，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示糖尿病和cystatin C与阿司匹林抵抗相关（P＜0.05）；在糖尿病患者中，多因素Logistic回归分析显示糖化血红蛋白与阿司匹林抵抗相关（P＜0.05）。结论少数老年男性心血管病患者存在阿司匹林抵抗，糖尿病和cystatin C是阿司匹林抵抗的危险因素；合并糖尿病的患者中，糖化血红蛋白是阿司匹林抵抗的危险因素。

阿司匹林抵抗；血栓弹力图；心血管病；老年人；男性

随着老龄化进程，心血管疾病已成为老年患者死亡的主要原因。阿司匹林作为心血管病的一级和二级预防用药，能使缺血事件的风险下降。然而已有研究发现，服用阿司匹林预防心血管事件的疗效存在差异［1⁃2］。服用阿司匹林治疗后未能充分抑制血小板聚集的现象，称为阿司匹林抵抗。有荟萃分析表明，阿司匹林抵抗患者发生心血管事件的风险为阿司匹林敏感者的1.63～3.8倍［3⁃6］。阿司匹林抵抗的临床特征有女性、糖尿病、血脂异常、肾功能不全、肥胖、患有心脑血管疾病等［7］。男性虽然不是阿司匹林抵抗的主要人群，但男性心血管病发生率明显高于女性。本文通过血栓弹力图法评价老年男性心血管病患者阿司匹林抵抗的发生率，并探讨其可能的危险因素，为老年男性心血管病的临床防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年6月至2013年5月新华医院老年科门诊就诊的老年男性心血管病患者366例，年龄65～90岁，平均（84.38±5.28）岁。根据血栓弹力图法检测分为：阿司匹林抵抗组22例，平均（85.09±4.90）岁；阿司匹林敏感组196例，平均（83.85±6.07）岁；阿司匹林完全抑制组148例，平均年（84.97±6.18）岁。入选标准：至少患有高血压、冠心病、脑血管病、外周动脉疾病中的1种，同时服用阿司匹林100mg＞1月。排除标准：入选前4周内服用过氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定、非甾体类抗炎药物、普通肝素或低分子肝素等药物；入选前1周内有过外科手术史；有家族或个人出血史；血小板计数＜100×109／L；阿司匹林过敏者。

1.2 标本的采集 患者空腹采集静脉血，分别置于枸橼酸钠抗凝管、肝素抗凝管和常规采血管。2 h内行血栓弹力图检测，同时检测血常规、肾功能、同型半胱氨酸、胱抑素C（cystatin C）、B型钠尿肽前体（pro⁃BNP）、抗凝血酶Ⅲ、空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白等。

1.3 血栓弹力图检测 样本在血栓弹力图分析仪（haemoscope corporation，Niles，IL，USA）上进行相关通道的检测：（1）高岭土；（2）F激活剂；（3）F激活剂＋花生四烯酸（1 mmol／L）诱导。在弹力图分析仪上，测算花生四烯酸诱导的聚集率。花生四烯酸诱导的血小板聚集率≥50%定义为阿司匹林抵抗［8］，≤5%定义为阿司匹林完全抑制，5%～50%定义为阿司匹林敏感。

1.4 统计学方法 采用Stata 6.0统计软件，连续变量采用均数±标准差表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK法。分类变量以百分率表示，组间比较用卡方检验，多因素回归分析采用Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组一般临床资料比较 3组在年龄、吸烟、高血压、冠心病、脑血管病、慢性肾脏病、同型半胱氨酸、cystatin C、空腹血糖、血脂、肌酐、尿酸、抗凝血酶Ⅲ、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂／血管紧张素受体拮抗剂（ACEI／ARB）、硝酸酯类药物等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但在糖尿病方面，阿司匹林完全抑制组与阿司匹林抵抗组有统计学差异（P＜0.05），阿司匹林敏感组与阿司匹林抵抗组比较，P＝0.051。见表1。

表1 3组一般临床资料比较（s）

表1 3组一般临床资料比较（s）

注：与阿司匹林抵抗组比较，∗P＜0.05

项目阿司匹林抵抗组（n＝22）阿司匹林敏感组（n＝196）阿司匹林完全抑制组（n＝148）年龄（岁）85.09±4.90 83.85±6.07 84.97±6.18吸烟（n，%）5（22.7）42（21.4）35（23.6）体质量指数24.87±4.80 25.12±4.67 24.98±5.23高血压（n，%）16（72.7）166（84.69）128（86.48）冠心病（n，%）16（72.7）156（79.5）110（74.3）脑血管病（n，%）10（45.4）86（43.8）72（48.6）外周动脉疾病（n，%）5（22.7）43（21.9）34（22.9）慢性肾脏病（n，%）4（18.1）32（16.3）26（17.5）糖尿病（n，%）12（54.5）84（42.8）49（33.1）∗同型半胱氨酸（μmol／L）16.86±4.14 16.59±9.87 17.73±13.82 cystatin C（mg／L）1.32±0.28 1.28±0.57 1.31±0.40空腹血糖（mmol／L）5.52±2.40 5.46±1.42 5.36±1.21总胆固醇（mmol／L）3.73±0.96 3.94±1.24 3.90±0.83三酰甘油（mmol／L）1.22±0.38 1.09±0.58 1.21±0.76低密度脂蛋白胆固醇（mmol／L）2.26±0.74 2.40±0.97 2.32±0.66高密度脂蛋白胆固醇（mmol／L）1.22±0.21 1.30±0.26 1.34±0.25肌酐（μmol／L）89.54±11.50 88.10±33.44 91.17±28.43尿酸（μmol／L）344.45±98.65 342.72±112.09 359.94±111.78糖化血红蛋白（%）6.31±0.89 6.18±0.75 6.20±1.16血小板计数（×109／L）179.18±44.58 167.40±57.04 160.41±40.95 Pro⁃BNP（pg／ml）49.27±348.82 437.04±367.07 447.60±583.29抗凝血酶Ⅲ（%）82.18±17.32 81.71±14.03 79.74±12.35 ACEI／ARB（n，%）10（45.4）106（54.0）78（52.7）他汀类药物（n，%）12（54.5）102（52.0）79（53.3）硝酸酯类药物（n，%）6（27.2）58（29.6）42（28.3）

2.2 多因素Logistic回归分析 以血小板聚集率为应变量，以年龄、体质量指数、高血压、吸烟、冠心病、脑血管病、糖尿病、慢性肾脏病、同型半胱氨酸、cystatin C、空腹血糖、血脂、肌酐、尿酸、抗凝血酶Ⅲ等为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示糖尿病和cystatin C与阿司匹林抵抗相关。在糖尿病患者中，以血小板聚集率为应变量，以年龄、体质量指数、高血压、吸烟、冠心病、脑血管病、慢性肾脏病、同型半胱氨酸、cystatin C、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、肌酐、尿酸、抗凝血酶Ⅲ等为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示糖化血红蛋白与阿司匹林抵抗相关（P＜0.05）。见表2。

表2 阿司匹林抵抗患者多因素Logistic回归分析

3 讨论

阿司匹林作为抗血小板药物对心、脑血管疾病的一级和二级预防作用在多个大型临床试验中得到证实［9］。但治疗剂量的阿司匹林（100 mg／d）并不是对所有患者血栓性事件的发生都能起到有效的预防作用。因此，正确认识“阿司匹林抵抗”这一现象对制定合理有效的临床策略至关重要。

目前检测阿司匹林抵抗的实验室检测方法有以下几种：血小板聚集仪法（LTA）；血小板功能分析仪；电阻抗法；血栓弹力图法等。其中LTA是检测阿司匹林抵抗的“金标准”，但由于检测过程费时费力，从而限制了它的广泛应用［10］。血栓弹力图法测量的血小板功能是以血栓的形成作为观察结果的，因此结果更稳定，重复性更好，也更接近临床。

男性虽不是阿司匹林抵抗的主要人群，但其心血管事件发病率高于女性，了解老年男性阿司匹林抵抗的情况，对临床工作有重要的指导意义。本研究经血栓弹力图检测显示在老年男性心血管病患者中，阿司匹林抵抗发生率为6.01%。以往经血栓弹力图检测显示冠心病患者阿司匹林抵抗发生率为1%～9%［11］，本研究结果基本与以往的结果相似。目前已公认女性、种族、肥胖、血脂异常、糖尿病、肾功能不全、心脑血管疾病等是阿司匹林抵抗患者的临床特征。本研究显示糖尿病和cystatin C与男性阿司匹林抵抗相关。在糖尿病患者中，Logistic回归分析结果表明糖化血红蛋白与阿司匹林抵抗有关。

最近一项包含17 522例糖尿病患者的Meta分析证实糖尿病患者不能从低剂量阿司匹林的一级预防作用中受益，并且增加阿司匹林剂量后这一情况并没有改善［12］。究其原因，Ajjan等［13］认为，高水平的血糖影响了阿司匹林对于环氧化酶的乙酰基化，后者导致了血小板对阿司匹林的反应性减低或阿司匹林抵抗的产生。同时Ertugrul等［14］对108例糖尿病患者应用全血阻抗法检测发现，阿司匹林抵抗与空腹血糖和糖化血红蛋白呈正相关。这些研究提示我们，对合并糖尿病的男性心血管病患者，应及时评估是否存在阿司匹林抵抗情况，对阿司匹林抵抗患者应联合应用其他抗血小板药物如氯吡格雷等，而不是增加阿司匹林剂量；另外控制血糖可能改善阿司匹林的抗血小板作用。

Tanrikulu等［15］对245例慢性肾衰竭（CRF）患者使用常规剂量阿司匹林，结果与对照组相比，CRF患者发生阿司匹林抵抗的概率明显增高（34.7%比16.9%，P＜0.01），特别是进行血液透析的患者，其风险是肾功能正常组的3.6倍。在本研究中，Logistic回归分析结果表明，cystatin C与阿司匹林抵抗相关，而血肌酐没有明确相关性。目前已有大量的研究表明cystatin C和血肌酐相比，与GFR的相关性更好。近期国内研究报道老年高血压患者早期肾损伤时cystatin C已明显升高，而血肌酐尚在正常范围［16］；另有研究报道血清cystatin C联合尿微量蛋白测定是老年呼吸衰竭患者早期肾损害的敏感指标［17］。既往的阿司匹林抵抗的相关因素研究中，肾功能的评估以血肌酐为主，没有cystatin C的相关资料。所以通过本研究提示可将cystatin C列入阿司匹林抵抗相关因素评估中。

本研究结果提示，一部分老年男性心血管病患者在服用阿司匹林时，未能达到理想的血小板抑制作用，存在一定程度的阿司匹林抵抗。阿司匹林抵抗与糖尿病、cystatin C有关，在合并有糖尿病的患者，阿司匹林抵抗还与糖化血红蛋白有关。因此对合并糖尿病或cystatin C升高的老年男性心血管患者，应及时检查血栓弹力图明确阿司匹林对血小板的抑制情况，及时调整用药，降低心血管疾病风险。

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Evaluation of risk factors for aspirin resistance in elderly male patients w ith cardiovascular diseases

WANG Yan，ZHANG Jiang⁃rong，CHEN Shu⁃yan．Department ofGeriatrics，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，School ofMedicine，Shanghai 200092，China

ObjectiveTo assess the incidence of aspirin resistance and evaluate risk factors for aspirin resistance in elderlymale patientswith cardiovascular diseases.M ethods366 elderly male patients with cardiovascular diseases re⁃ceiving daily aspirin therapy（100mg／d）over onemonth were enrolled.According to the function of plateletaggregation de⁃tected by thrombelastography plateletmapping assay，366 patients were divided into three groups，aspirin⁃resistant groups（n＝22），aspirin⁃sensitive group（n＝196）and aspirin⁃completely⁃inhibited group（n＝148）.ResultsThe incidence of aspirin⁃resistant，aspirin⁃sensitive and aspirin⁃completely⁃inhibited was 6.01%，53.55%and 40.43%respectively.Com⁃pared with aspirin⁃completely⁃inhibited patients，there were more diabetes mellitus patients in the aspirin⁃resistant group（P＜0.05）.Logistic regression analysis suggested that diabetesmellitus and cystatin C levelwere associated with aspirin re⁃sistance.HbA1c was associated with aspirin resistance in patients with diabetesmellitus.ConclusionsA small number of elderlymale patients with cardiovascular diseases were aspirin⁃resistant.Diabetesmellitus and cystatin C levels are risk factors for aspirin resistance.HbA1c is a risk factor for aspirin resistance in patients with diabetesmellitus.

aspirin resistance；thrombelastography plateletmapping；cardiovascular diseases；aged；man

R 54

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.09.019

2014⁃01⁃06）

200092上海市，上海交通大学医学院附属新华医院老年科