维持性血液透析患者采用不同抗凝剂封存Cuff导管的临床对照观察

赵海霞　于　洋　崔天蕾　刘　芳　周　莉　付　平

良好的血管通路是终末期肾病患者维持生命最基本的保证，长期中心静脉导管因其操作简便、不需反复血管穿刺等优点，在临时或永久性透析通路中占有重要地位。血管通路功能障碍可明显增加患者的住院时间、治疗费用和病死率。在血液透析结束时，常规使用抗凝剂进行留置双腔导管封管以防血栓形成,肝素钠因其良好的封管效果以及使用经验丰富被临床广泛应用。近年枸橼酸钠因较低的出血风险，常作为肝素钠的替代选择。本研究通过回顾性对照研究，观察采用4％枸橼酸钠或5％肝素钠两种封管液对维持导管通畅性和导管使用时间等疗效与不良反应，以探讨更合适的抗凝剂选择。

资料及方法

病例选择选择2011年6月至2012年12月于四川大学华西医院行长期带Cuff颈内静脉导管作为永久性血管通路的透析患者纳入研究；排除<18岁的透析患者、凝血功能异常者、肝硬化者、既往对肝素或枸橼酸过敏者和间断使用动静脉内瘘的患者。根据患者导管封管液的不同将纳入研究的患者分为肝素钠组(5％肝素钠溶液封管)和枸橼酸钠组(4％枸橼酸钠溶液封管)。所有患者均签署相关知情同意书。

操作方法所有患者均采用经右侧颈内静脉建立隧道、带Cuff中心静脉导管进行透析，导管头端经X线确认位于上腔静脉与右心房交界处或右心房，置管过程中仅使用生理盐水冲洗管腔。所有患者均使用金宝公司透析机进行常规血液透析，透析中采用低分子肝素钠5 000 IU、透析结束后使用10 ml注射器抽取0.9％生理盐水快速冲洗导管腔，根据导管封管容积精确抽取相应容量5％肝素钠封管液或4％枸橼酸钠液注入管腔中，直至下次透析前。

观察指标收集患者的一般临床资料、血常规和凝血功能指标；记录导管透析日、导管相关性感染(CRIs)发生次数。研究终点为因感染或功能不良停止使用导管或到达研究结日(2012-12-31)。导管使用前，用10 ml 注射器自管腔内快速抽吸封管液，注于纱布上，观察有无血栓形成并记录，监测是否出现血栓形成导致的导管功能不良并记录尿激酶使用情况。

CRIs发生次数定义为CRIs每1 000导管透析日的发生次数；CRIs定义为透析中或透析后出现发热>38℃或颤抖，并且至少一次导管管腔的血培养阳性，并排除其他部位的感染[1,2]。导管功能不良定义为透析时导管血流量低于200 ml/min，需使用尿激酶进行溶栓治疗后方可恢复有效血流量；因导管贴壁导致的血流量不佳，能通过调整导管位置后改善者不纳入其中[3,4]。

统计学分析采用SPSS 16.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料研究共纳入 97例患者，年龄 25～76岁(平均 54.9±14.5岁)，男性51例，女性46例，其中慢性肾小球肾炎39例，糖尿病肾病42例，高血压肾病7例，多囊肾4例(表1)。肝素钠组55例患者，累积使用13 650导管日；枸橼酸钠组42例患者，累计使用11 808导管日。

表1　两组患者临床资料

导管通畅及感染情况比较肝素组有31例次因感染或导管功能不良需拔除或更换导管，其中有3例2次，1例3次；而枸橼酸钠组有28例次 ，其中2例2次(表2)。肝素钠组患者中出现CRIs的例数明显多于枸橼酸钠组，二者相比有统计学差异(P<0.05)。导管内血栓形成，但能抽出且不影响导管血流量的情况：枸橼酸钠组高于肝素钠组患者，但二者无统计学差异(P>0.05)；在需使用尿激酶封管溶栓的患者中，枸橼酸钠组高于肝素钠组且有统计学差异。

表2　两组患者临床疗效比较

不良反应肝素钠组出现1例消化道出血、1例皮下血肿，未出现肝素相关血小板减少等严重并发症；枸橼酸钠组未出现面部皮肤麻木、四肢抽搐、出血等严重并发症 。

讨　　论

永久性血管通路是维持性血液透析患者的“生命线”，自体动静脉内瘘因其并发症发生率低和使用寿命长，被K/DOQI等指南推荐为首选的血管通路[5,6]。然而，许多患者因糖尿病肾病、肥胖、老龄化等因素影响只能留置建立隧道、带涤纶套的中心静脉导管(CVC)作为永久性透析通路。CRIs是长期使用留置导管透析的主要并发症之一，多由于细菌微生物膜的形成、导管管腔污染和细菌定植所致，可明显增加透析患者的病死率，同时增加了管腔内血栓形成的风险，易致导管功能不良[7-9]。长期留置中心静脉导管内血栓形成和CRIs，一直是导致导管功能障碍及威胁透析患者生命的重要原因之一。

肝素钠是目前透析最为常用的抗凝剂和封管液，其作用机制主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强后者对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用，阻止血小板凝集和凝血激活酶的形成，从而抑制凝血酶并阻碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。肝素钠作为全身抗凝剂，虽在体内作用时间短暂、可迅速被消除，但患者至肾功能不全晚期时，肝素钠的半衰期会延长1倍达60～90 min；加之继发于尿毒症的血小板功能异常，透析患者往往存在更高的出血风险[10,11]。CVC封管时小部分抗凝剂不可避免地会进入血液，干扰体内凝血功能和内环境，肝素钠用作常规封管的浓度多在3 000～10 000 IU/ml，最优封管浓度尚无定论；既往多项研究，表明5 000 IU/ml肝素钠封管导致凝血功能指标延长和出血的倾向相对较小[12，13]，本研究因此选用5％肝素钠封管液作为研究对象。

近年来，枸橼酸钠作为一种局部抗凝剂，在有出血倾向或不耐受肝素的透析患者中应用越来越多。枸橼酸钠抗凝机理是枸橼酸螯合血中钙离子生成难以解离的可溶性复合物枸橼酸钙,致使血中活性钙离子减少以阻止凝血酶原转化成凝血酶，而达到抗凝目的；枸橼酸根进入体内后在肝脏内参加三羧酸循环，可快速被代谢为碳酸氢根并不产生遗留效应。与普通肝素相比，枸橼酸钠用于局部抗凝不会产生全身性抗凝血作用，减少全身的出血倾向；同时生物相溶性好，不会抑制黏附分子表达和导致白细胞、血小板下降；枸橼酸钠有较好的抗微生物特性，>0.5％的枸橼酸钠即具有抗微生物膜聚集并可杀灭葡萄球菌等菌落[14,15]。高浓度枸橼酸钠封管时易导致超量的枸橼酸结合大量钙离子，可能出现口唇麻木、四肢抽搐甚至心脏骤停等严重的枸橼酸中毒现象；美国FDA已禁止采用46.7％枸橼酸钠进行透析导管封管。枸橼酸钠封管浓度多从2.5％～46.7％不等，浓度过低抗凝效果差，而浓度过高则可能超过机体代谢速度，引起体内枸橼酸根潴留，目前亦尚缺乏最优封管浓度的结论。

Shanks等[15]于2005年报道一项多中心、随机对照研究，纳入98例Cuff导管患者和193例临时导管患者，提示30％枸橼酸钠相较于5 000 IU/ml肝素钠可提高导管通畅性、减少CRIs(1.1vs4.1/1 000导管日)和发生出血的风险，其中Cuff导管组较临时导管组面临更大的感染风险。Grudzinski等[16]于2007年报道一组回顾性研究，纳入了309例采用CVC导管透析患者，提示4％枸橼酸钠与10 000 IU/ml肝素钠在透析导管交换 (1.81vs1.88/1 000导管日)、Rt-PA使用率(4.1vs3.23/1 000导管日)和CRIs的发作次数(0.77vs0.94/1 000导管日)等疗效方面均无统计学差异，但可明显减少凝血时间延长和封管的治疗费用。

Power等[17]2009年，报道一项纳入236例带Cuff CVC患者的单中心随机对照研究，46.7％枸橼酸钠与5％肝素在CRIs方面(0.7vs0.5/1 000导管日)无统计学差异，而枸橼酸钠组患者出现不良反应和使用尿激酶封管的次数要显著多于肝素组(8vs4.3/1 000导管日)。2013年，Yon等[18]报道的一项纳入118例患者的研究提示，4％枸橼酸钠组出现CRIs的次数明显少于5 000 IU/ml肝素钠组(0.81vs1.9/1 000导管日)，而在交换导管、使用Rt-PA的次数及导管血栓或感染相关住院率等方面均无统计学差异。本研究发现枸橼酸钠与肝素钠相比有类似的抗凝安全性，且相对较低的CRIs的发生率；可能因不同CVC特性、操作差异和患者自身维护等原因，我们研究中CRIs的发生率较其他研究略有增多；同时我们在出现导管内血栓影响导管血流量时，仍然首选尿激酶封管治疗，较其他研究中采用Rt-PA的疗效可能略有不足，但患者导管维持通畅的情况相对较好，保持尽可能少的因感染或血栓更换导管的数量。

本研究因研究样本量较少和未能做到随机对照研究，仍有待进一步研究明确枸橼酸钠与肝素钠的最佳适用浓度和疗效。

总之，与5％肝素钠相比，4％枸橼酸钠用于带Cuff中心静脉导管封管，可减少CRIs的发生，并具有良好的安全性；值得注意的是其导管内血栓的形成风险相应增加。适当提高枸橼酸钠浓度是否能取得更好的封管效果同时保持安全性有待进一步研究。

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