应激为衰老相关慢性低度炎症形成的重要原因

黄建华 蔡外娇 夏世金

应激为衰老相关慢性低度炎症形成的重要原因

黄建华 蔡外娇 夏世金

黄建华 副教授

慢性低度炎症是心血管疾病如动脉粥样硬化、神经退行性疾病如老年性痴呆、2型糖尿病的重要病理特征［1］。研究也表明，即使是完全成功的老年化，即没有上述老年相关疾病，也伴有免疫调节功能的紊乱以及多种炎症因子，包括肿瘤坏死因子（TNF）⁃α、白介素（IL）⁃1，IL⁃6及C反应蛋白（CRP）水平的升高［2］，因此有学者提出炎性衰老的概念［3］，该概念确实成功地突出了慢性低度炎症在衰老中的地位，但这个概念并没有明确指出这种慢性低度炎症和衰老之间的因果关系，因此它仍然主要发挥一个描述性的作用。有文献显示应激可能在衰老相关慢性低度炎症形成中扮演重要角色，通过炎症机制，应激和衰老紧密联系起来，从而为各种环境因素、行为因素、精神心理因素、社会经济因素介入衰老提供了部分解释。其重要意义的另外一个侧面是：如果衰老的慢性低度炎症状态部分是由应激导致的，则这部分炎症就可能是可以预防和控制的，从而在衰老、衰老表型或者衰老相关疾病的干预上具有重要指导价值。

1 应激与炎症

神经和（或）神经内分泌将应激事件和炎症系统紧密联系起来，为应激导致炎症提供了结构基础。炎症反应的建立需要神经系统的参与，如类风湿关节炎患者，若因脊髓灰质炎使某一侧肢体神经损伤，则该侧关节无类风湿关节炎表现［4］。在糖尿病患者，由于糖尿病性神经损伤，关节炎的表现减弱［5］。研究表明感觉神经无髓鞘C纤维末梢受到电流、机械、热刺激及化学毒物刺激后，能直接释放多种神经肽，其中最重要的是P物质（SP），SP能同肥大细胞表面的相应受体结合，使得肥大细胞脱颗粒，释放组织胺等炎症介质［6］。同时，交感神经也参与类风湿关节炎及弗氏（Freund's）佐剂诱导的关节炎，切断交感神经，关节炎症状得到改善［7］。有研究向大鼠膝关节注射缓激肽造成关节炎，发现若切除初级感觉传入神经能消除30%的炎症反应；若切除交感神经，则能完全阻止炎症反应的发生［8］。上述的研究已经充分显示了神经系统参与炎症过程，而各种形式的应激，都能激活神经系统、神经内分泌系统。

研究已表明应激可增强急性炎症反应。机体在经受感染、组织损伤之后，引发一系列特异的生理反应，以修复损伤、抵御微生物、促进伤口愈合、募集宿主防御机制，称为急性相反应。在这个过程中会产生一些急性相反应蛋白介导炎症效应，主要的急性相反应蛋白有CRP、血清淀粉样蛋白A（SAA），同时纤维蛋白原、组织因子、补体、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI⁃1），组织型纤溶酶原激活物（tPA）等均升高。研究发现单独应激即能诱导急性相反应，以发热、恶心及急性相反应蛋白产生为特征［9］。应激的主要效应分子糖皮质激素能直接刺激多数急性相反应蛋白的表达，并且糖皮质激素还能和细胞因子协同，增强对急性相反应蛋白的诱导［10］。应激还可能通过其他机制增强急性相炎症反应，如应激时释放的糖皮质激素可导致血液中白细胞重新分布，循环中淋巴细胞、单核细胞及多形核白细胞减少，而向炎症部位趋化。糖皮质激素也能直接诱导黏附分子表达，进一步促进血液中单核细胞向炎症部位聚集［11］。

近期研究发现多种慢性应激，尤其是和精神心理因素相关的慢性应激，和炎症水平的升高有密切关系。Ford等［12］发现＞60岁男性中，在排除其他变量影响后，社会联系越少，CRP升高越明显；Loucks等［13］发现社会联系少的男性，有更高的IL⁃6水平。家庭中有严重疾病者，其护理人员常处于心理应激之中，在一项长达6年的跟踪研究中，发现痴呆患者，负责照顾的配偶，血浆IL⁃6水平比非照顾对照组高4倍，且在患者死亡之后，IL⁃6仍维持在较高水平［14］。

工作倦怠症以情绪耗竭、缺乏成就感、甚至人格破坏为特征，研究发现具有这些症状的学校教师，其TNF⁃α水平升高，而抗炎细胞因子IL⁃4降低［15］。经济社会地位低下也是造成心理应激的常见原因，研究发现处于贫困线以下的人群，其血浆CRP水平是收入在贫困线以上人群的2倍［16］，社会经济地位与炎症因子的相关性已经在其他很多研究中被证实。也有研究发现，有被虐待及其他不好经历的儿童，在其成年后，有更高的CRP升高风险，该效应独立于是否遭受成年后应激、成年的健康状态、行为等因素［17］，严重心理创伤可能是该状态形成的原因之一。事实上，不仅精神心理应激，其他应激因素也能导致炎症状态，如冷水游泳导致小鼠巨噬细胞激活及炎症介质产生［18］。

2 应激导致或增强炎症反应的机制

2.1 糖皮质激素抵抗（glucocorticoid resistence，GCR） 糖皮质激素是下丘脑⁃垂体⁃肾上腺皮质轴的产物，在应激情况下，糖皮质激素会显著升高，为介导应激效应的主要分子之一。糖皮质激素和靶组织的相应受体结合后，糖皮质激素受体被激活，并转位到细胞核，和糖皮质激素反应元件结合。据报道糖皮质激素受体能直接利用糖皮质激素反应元件抑制炎症因子的基因表达；并且糖皮质激素受体可通过蛋白⁃蛋白相互作用的方式，与NF⁃κB、AP⁃1、STATs、SMAD等转录因子直接相互作用，抑制多种炎症因子转录，如TNF⁃α、GM⁃CSF、IL⁃β、IL⁃2、IL⁃3、IL⁃6、IL⁃8、IL⁃11，以及化学趋化因子如eotoxin、MIP、RANTES和炎症相关酶如iNOS、COX⁃2以及黏附分子如ICAM⁃1、VCAM⁃1［19］，因此，糖皮质激素是强有力的抗炎物质之一。但研究发现，应激尤其是慢性应激可诱导GCR，此时血浆糖皮质激素水平可能正常或升高，但因组织细胞对糖皮质激素不敏感，使其控制炎症的能力降低，产生炎症。有研究显示慢性精神应激与GCR相关［20］。照顾脑癌患者的家人与对照组比较，发现糖皮质激素敏感性（糖皮质激素对LPS刺激产生IL⁃6的影响），随着时间进展发展出相对糖皮质激素抵抗，在疾病诊断后第18周，其敏感性最低，同时有抗炎基因表达下降，而血浆CRP水平升高［21］。在慢性社会破坏动物模型中，脾脏单核细胞显示GCR［22］。另有研究显示，在发病上和应激可能有密切关系的疾病也显示有GCR。如持续存在的慢性疲劳综合征患者存在GCR，用丝裂原刺激该类患者T细胞产生干扰素⁃γ（IFN⁃γ），糖皮质激素对其抑制效果降低［23］。研究也发现抑郁、体质量指数升高者可能发生GCR［22］。最近研究报道有应激经历的人群，可能发生GCR，越高的GCR程度能预测更多的局部促炎细胞因子浓度，并且该部分人群患感冒的危险性越大［22］。目前，虽然应激如何导致GCR的确切机制仍在研究之中，但GCR在应激诱导炎症过程中的重要作用已基本确定。

2.2 交感神经系统在应激导致炎症中的作用 交感神经系统在应激时被激活，介导广泛的生理效应。研究表明交感神经系统释放的儿茶酚胺类物质，包括去甲肾上腺素和肾上腺素，既具有抗炎也具有促进炎症的作用，依赖于上述激素的浓度、机体的状态等。去甲肾上腺素在高浓度时，主要通过β⁃肾上腺素受体抑制免疫功能如抑制吞噬细胞功能、NK细胞活性、MHCⅡ类分子表达及TNF、IL⁃2、IFN⁃γ等［24］。但去甲肾上腺素在低浓度时，能通过α2肾上腺素受体提高巨噬细胞TNF的分泌功能［25］。交感神经可能通过多种途径增强炎症反应。首先，交感神经能直接刺激相关细胞产生炎症因子，据报道，固定（im⁃mobolization）应激时，血浆IL⁃6水平升高，但部分或者全部肝交感神经切除后，能阻止IL⁃6水平升高，肝脏中的枯否氏细胞可能是交感神经刺激炎症因子产生的靶标［26］。第二，交感神经末梢含有多种神经肽，如SP、神经肽Y，这些神经肽与儿茶酚胺类神经递质共释放，协同促进炎症因子产生［27］。第三，在某些情形中，交感神经纤维可能因各种原因而减少，导致去甲肾上腺素浓度减低，形成β向α肾上腺能转换，导致炎症的发生。如研究发现类风湿关节炎和糖尿病患者在炎症区域交感神经纤维减少［28⁃29］。克隆病患者，交感神经纤维在结肠黏膜及黏膜下层减少［30］。第四，脂多糖是细菌细胞壁成分，是有力的炎症刺激因子，脂多糖的最大来源是胃肠道，在应激状态，交感神经激活，内脏血流下降，导致肠道缺血以及肠道通透性增加，致使LPS吸收显著增加［31］，从而诱导炎症反应。

2.3 副交感神经系统与炎症 要成为一个有生存竞争力的个体，机体需要能感知局部的极其微小的炎症信号，并时刻能接受炎症反应的信息，实时控制炎症反应的程度。这种从整体上早期感知、实时控制炎症的能力由神经系统来完成比由内分泌系统、免疫系统来完成更为合理。如此，神经途径在局部炎症物质浓度还很低，量不足以进入血液到达大脑的情况下，就能引发相关反应。研究已表明，副交感神经系统正是发挥该作用的主角。迷走神经感觉通路能被极其微量的内毒素或IL⁃1激活，当迷走神经切断时，能阻断腹腔注射IL⁃1诱导的动物发热［32］。电生理学研究显示TNF及其他多种细胞因子、温度感受器及渗透压感受器的局部炎症均能激活迷走神经［33］。迷走神经信号的第一级中枢位于孤束核，损伤该区能阻止IL⁃1诱导的发热［34］。研究发现迷走神经的副交感神经输出能抑制内毒素诱导的巨噬细胞激活［35］。通过电刺激实验性激活迷走神经传出通路能抑制肝、脾、心脏的TNF合成，降低内毒素血症时血清TNF浓度［36］。用角叉菜胶（car⁃rageenan）造成实验性小鼠关节炎，刺激迷走神经能抑制炎症反应及抑制足爪肿胀发生［37］。因此，研究已经建立了一个较为完整的炎症⁃神经反射途径，与各种分散的、非整合的、有赖于浓度梯度的抗炎机制比较，胆碱能神经抗炎途径则反应迅速、易于撤退、易于恢复。副交感神经系统是应激反应的重要成分，应激过程中，副交感神经系统是否产生功能异常变化，如习惯化或者敏感化等，进而影响其抗炎能力，值得深入研究。

3 应激和炎性衰老

应激反应是一个很复杂的过程，一方面应激可提高机体的适应能力；另一方面，过度应激、慢性应激又严重损害健康。应激反应的介导物质，研究的最多的如糖皮质激素和去甲肾上腺素，也都呈现复杂的效应模式，如研究观察到血液中糖皮质激素水平同其效应之间呈倒U型曲线关系，即在低于生理浓度的情况下，能导致生理效应低下；随着浓度升高，效应增强；但超过某一浓度，效应反而降低。同理，我们在谈论应激和衰老炎症的关系时，也是指那种过度的、慢性的应激。过度应激及慢性应激参与衰老也从临床研究中得到提示，Aldwin等［38］对人群的健康轨迹进行分析，发现人群可分为2组，1组各种不适症状少（症状水平低），该组可视为成功老龄化，而另1组则症状水平高，并且随着时间躯体症状快速升高，这种快速升高可能和应激经历如车祸等有关。

我们之所以强调应激在衰老相关慢性低度炎症中的作用，其原因是衰老是在时间中形成的，尤其对于人类，在如此漫长的时间中，经受各种应激似乎是不可避免的事情，如果认识到这一点，并联系本文所列示的应激导致炎症的研究，我们似乎可以承认：应激是导致衰老相关慢性低度炎症的重要原因。我们知道，某些应激因素，如异常情绪，是靠人自身的力量控制或调节的，因此也就提供了一条延缓衰老、减轻衰老相关表型或疾病的途径。祖国医学强调情绪、环境等因素对人体健康的影响，从应激导致炎症的角度，似乎也能为中医的这些相关理论提供一种解释。

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R 339.38

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2014.02.002

2013⁃12⁃15）

国家重点基础研究计划（2010CB540302），国家自然科学基金项目（81373791），上海市中医药三年行动计划项目（ZYSNXD⁃CC⁃HPGC⁃JD⁃015）

200040上海市，复旦大学附属华山医院中西医结合研究所