Nesfatin-1的研究新进展

邓润钧 综述 田字彬 审校

青岛大学附属医院消化科(266003)

核连蛋白2(nucleobindin 2, NUCB2)受NEFA基因编码，由包含24个氨基酸的多肽和396个氨基酸的蛋白组成，其氨基酸序列在人、小鼠、大鼠等不同种属间高度同源。NUCB2可经激素原转化酶剪切为nesfatin-1、nesfatin-2、nesfatin-3三个片段。Oh-I等[1]的研究发现，脑室内注射nesfatin-1可抑制摄食，且效应呈剂量依赖性，而nesfatin-2和nesfatin-3均无此作用，由此提示nesfatin-1是NUCB2发挥摄食抑制作用的主要成分，其属于厌食调节肽的一种。本文就nesfatin-1的研究进展作一综述。

一、Nesfatin-1 的分布

Nesfatin-1可表达于人、猪、鱼、鼠、犬齿类等多种生物种群[2-4]，在中枢系统主要分布于下丘脑室旁核(PVN)、视上核、弓状核、孤束核以及外侧区(LHA)等部位[5]，在外周系统可分布于食管、胃肠、脂肪组织、胰腺、睾丸、心脏等部位[6-7]。Nesfatin-1能以非饱和方式通过血脑屏障，在血清和脑脊液间的相互传输可影响其在中枢和外周的分布[8]。

二、Nesfatin-1的作用及其机制

1. Nesfatin-1在中枢的作用及其机制：Oh-I 等[1]对雌性Wistar大鼠脑室内注射nesfatin-1/NUCB2 mRNA，6 h内大鼠摄食量减少，呈剂量依赖性，而后给予nesfatin-1抗体Ab24，大鼠摄食量明显回升。Stengel等[9]进一步对nesfatin-1的82个氨基酸片段进行分割研究，发现脑室内注射nesfatin-130-59(M30)会降低小鼠夜间摄食量，而nesfatin-11-29(N23)、nesfatin-160-82(C29)无此作用，证实M30为nesfatin-1的活性片段。Shimizu等[10]对瘦素(leptin)受体突变的小鼠研究显示，α-促黑素细胞激素(α-MSH)受体(MC4-R)阻断剂可阻断nesfatin-1对大鼠摄食的抑制效应，而脑室内注射α-MSH可引起室旁核NUCB2 mRNA表达增加。Ishida等[11]的研究发现，M30与刺鼠基因相关蛋白(AgRP)活化片段相似，而AgRP可阻遏α-MSH作用。上述研究证实nesfatin-1对食欲的影响可能由MSH系统介导所致。此外，Foo等[5]的研究显示，nesfatin-1可通过抑制弓状核神经肽Y(NPY)的活性，从而抑制摄食行为。Gil等[12]的研究发现，行迷走神经刺激术(VNS)后，大鼠摄食量和体质指数(BMI)下降，外周血清中nesfatin-1表达增加，然而迷走神经是否参与nesfatin-1的摄食调节作用仍需进一步研究。Gantulga等[13]的研究显示，葡萄糖和胰岛素可类似于食物刺激，通过增加PVN神经元中的Ca2+浓度激活nesfatin-1。Chen等[14]的研究发现，在PVN和LHA区注射nesfatin-1后，葡萄糖抑制性神经元数量增多，后者为葡萄糖感受器，可通过改变神经元自身发放频率调节摄食行为。

生物体温和进食行为存在昼夜节律性，两者共同调节机体能量平衡。Nesfatin-1与多种体温调节激素在下丘脑核团中共同表达，如PVN区催产素、促甲状腺素释放激素、促肾上腺素释放激素、弓状核区可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)、弓状核区阿黑皮素原(POMC)、孤束核区催乳素、结节-垂体DA通路(THDA)区MSH等，提示nesfatin-1可能在体温调控方面发挥一定作用。Könczöl等的[15]研究显示，大鼠侧脑室注射nesfatin-1后，48 h内体温持续高于生理温度，且昼夜波动较小，同时发现寒冷条件下nesfatin-1表达增加。目前，关于nesfatin-1调节体温的机制尚未明确，有研究[16]显示nesfatin-1可提高交感神经兴奋性，然而可否解释其体温调节的作用仍有待研究。

Nesfatin-1除了对食欲、体温的影响外，亦参与多种生理病理活动的调节。Yosten等[17]的研究显示，对药物性(血管紧张素Ⅱ)和生理性(禁水)饥渴的大鼠给予脑室注射nesfatin-1，恢复饮水后，大鼠饮水量低于正常对照组，且药物性饥渴的大鼠恢复饮水后，PVN区nesfatin-1表达减少，提示nesfatin-1参与水电解质平衡调节。Nesfatin-1分布于PVN区和穹窿下器，两者是AT1受体介导血管紧张素作用的部位，亦是影响水电解质平衡的重要区域。此外，Yosten等[16]的研究发现，nesfatin-1参与机体心血管反应，大鼠给予脑室内注射nesfatin-1后，平均动脉压升高，心率加快，其作用机制与nesfatin-1刺激孤束内侧亚核(mNTS)的神经细胞去极化/超极化或增强交感神经兴奋性等因素有关。研究[18-19]发现，nesfatin-1参与了焦虑、恐惧等精神心理活动，压力应激会导致大鼠中枢nesfatin-1表达增加，而脑室内注射nesfatin-1会引起大鼠焦虑和恐惧反射行为。Bloem等[20]的研究显示，抑郁症自杀身亡的人群中，男性患者中枢nesfatin-1表达水平较正常人群升高，但女性患者表达水平较正常人群减少，引起此差异的机制尚不明确。Okere等[21]的研究显示，在啮齿类动物中，CART、Ucn1以及nesfatin-1共同集中投射于中脑埃丁格-韦斯特法尔核(EWcp)，后者在压力调适和情绪反应中发挥重要作用，与精神疾病的发生有明显关联。Könczöl等[22]的研究认为，表达nesfatin-1的髓质儿茶酚胺类细胞能够调节传递至PVN的内脏压力感觉，并通过下丘脑-垂体-肾上腺素轴调节情绪活动。

2. Nesfatin-1在外周的表达和作用：Nesfatin-1在外周主要分布于食管、肝、胃、胰腺、十二指肠、小肠、结肠、脂肪组织等。Osaki等[23]的研究发现，下丘脑性肥胖大鼠皮下和内脏脂肪组织中nesfatin-1表达增加。Stengel等[24]的研究显示，高BMI人群中胃、脂肪组织的nesfatin-1表达增加。Ogiso等[25]的研究发现，神经性厌食症患者血浆nesfatin-1表达减少。Abaci等[26]和Boutsikou等[27]的研究表明，肥胖儿童血浆和过期妊娠孕妇脐带血nesfatin-1表达减少。上述研究提示nesfatin-1在外周表达的特点或可用于疾病诊断。

Nesfatin-1与胰岛素抵抗和糖耐量的关系是目前的研究热点。Yang等[28]的研究显示，对营养性肥胖大鼠第三脑室内注射nesfatin-1可提高肝脏对胰岛素的敏感性，并使肝糖原合成减少，肌糖原合成增加。Belgardt等[29]的研究发现，对肥胖或消瘦大鼠脑室内注射nesfatin-1可引起胰岛素受体(INSR)磷酸化和INSR底物表达增加，从而诱导INSR活化，INSR可与胰岛素结合，增加葡萄糖吸收和糖原合成，降低血糖。Gonzalez等[30]的研究显示，糖尿病小鼠胰岛在离体环境中nesfatin-1表达存在差异，Ⅰ型糖尿病nesfatin-1表达减少，Ⅱ型糖尿病nesfatin-1表达增加。Zhang等[31]的研究表明，Ⅱ型糖尿病和糖耐量受损者的血浆nesfatin-1水平较正常人群升高。然而，Li 等[32]通过监测糖尿病患者空腹口服葡萄糖后血浆nesfatin-1水平发现，Ⅱ型糖尿病患者nesfatin-1水平较健康人群和Ⅰ型糖尿病患者显著降低。由此可见， nesfatin-1在不同类型糖尿病和代谢异常性疾病中的表达存在争论，其相关作用需行深入研究探讨。

三、结语

Nesfatin-1是一种厌食调节肽，随着对nesfatin-1的深入研究，发现其作用不仅局限于对摄食的影响，在能量代谢、内分泌、精神等方面亦具有一定调节作用，探索其在疾病发生发展过程中的作用，研究其在中枢、外周的表达特点，或可用于临床疾病诊断。此外，nesfatin-1在中枢、外周的相互作用及其机制尚需进一步研究，从而为nesfatin-1的临床应用提供理论基础。

1 Oh-I S, Shimizu H, Satoh T, et al. Identification of nesfatin-1 as a satiety molecule in the hypothalamus[J]. Nature, 2006, 443 (7112): 709-712.

2 Gonkowski S, Rychlik A, Nowicki M, et al. A population of nesfatin 1-like immunoreactive (LI) cells in the mucosal layer of the canine digestive tract[J]. Res Vet Sci, 2012, 93 (3): 1119-1121.

3 Gaigé S, Bonnet MS, Tardivel C, et al. c-Fos immunoreactivity in the pig brain following deoxynivalenol intoxication: focus on NUCB2/nesfatin-1 expressing neurons[J]. Neuro-toxicology, 2013, 34: 135-149.

4 Gonzalez R, Shepperd E, Thiruppugazh V, et al. Nesfatin-1 regulates the hypothalamo-pituitary-ovarian axis of fish[J]. Biol Reprod, 2012, 87 (4): 84.

5 Foo KS, Brismar H, Broberger C. Distribution and neuro-peptide coexistence of nucleobindin-2 mRNA/nesfatin-like immunoreactivity in the rat CNS[J]. Neuroscience, 2008, 156 (3): 563-579.

6 Angelone T, Filice E, Pasqua T, et al. Nesfatin-1 as a novel cardiac peptide: identification, functional characterization, and protection against ischemia/reperfusion injury[J]. Cell Mol Life Sci, 2013, 70 (3): 495-509.

7 García-Galiano D, Pineda R, Ilhan T, et al. Cellular distribution, regulated expression, and functional role of the anorexigenic peptide, NUCB2/nesfatin-1, in the testis[J]. Endocrinology, 2012, 153 (4): 1959-1971.

8 Pan W, Hsuchou H, Kastin AJ. Nesfatin-1 crosses the blood-brain barrier without saturation[J]. Peptides, 2007, 28 (11): 2223-2228.

9 Stengel A, Goebel-Stengel M, Wang L, et al. Nesfatin-1(30-59) but not the N- and C-terminal fragments, nesfatin-1(1-29) and nesfatin-1(60-82) injected intracerebroventricularly decreases dark phase food intake by increasing inter-meal intervals in mice[J]. Peptides, 2012, 35 (2): 143-148.

10 Shimizu H, Oh-I S, Hashimoto K, et al. Peripheral administration of nesfatin-1 reduces food intake in mice: the leptin-independent mechanism[J]. Endocrinology, 2009, 150 (2): 662-671.

11 Ishida E, Hashimoto K, Shimizu H, et al. Nesfatin-1 induces the phosphorylation levels of cAMP response element-binding protein for intracellular signaling in a neural cell line[J]. PLoS One, 2012, 7 (12): e50918.

12 Gil K, Bugajski A, Thor P. Electrical vagus nerve stimulation decreases food consumption and weight gain in rats fed a high-fat diet[J]. J Physiol Pharmacol, 2011, 62 (6): 637-646.

13 Gantulga D, Maejima Y, Nakata M, et al. Glucose and insulin induce Ca2+ signaling in nesfatin-1 neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2012, 420 (4): 811-815.

14 Chen X, Dong J, Jiang ZY. Nesfatin-1 influences the excitability of glucosensing neurons in the hypothalamic nuclei and inhibits the food intake[J]. Regul Pept, 2012, 177 (1-3): 21-26.

15 Könczöl K, Pintér O, Ferenczi S, et al. Nesfatin-1 exerts long-term effect on food intake and body temperature[J]. Int J Obes (Lond), 2012, 36 (12): 1514-1521.

16 Yosten GL, Samson WK. Nesfatin-1 exerts cardiovascular actions in brain: possible interaction with the central melanocortin system[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2009, 297 (2): R330-R336.

17 Yosten GL, Redlinger L, Samson WK. Evidence for a role of endogenous nesfatin-1 in the control of water drinking[J]. J Neuroendocrinol, 2012, 24 (7): 1078-1084.

18 Goebel M, Stengel A, Wang L, et al. Restraint stress activates nesfatin-1-immunoreactive brain nuclei in rats[J]. Brain Res, 2009, 1300: 114-124.

19 Merali Z, Cayer C, Kent P, et al. Nesfatin-1 increases anxiety- and fear-related behaviors in the rat[J]. Psychopharmacology (Berl), 2008, 201 (1): 115-123.

20 Bloem B, Xu L, Morava E, et al. Sex-specific differences in the dynamics of cocaine- and amphetamine-regulated transcript and nesfatin-1 expressions in the midbrain of depressed suicide victimsvs. controls[J]. Neuropharmacology, 2012, 62 (1): 297-303.

21 Okere B, Xu L, Roubos EW, et al. Restraint stress alters the secretory activity of neurons co-expressing urocortin-1, cocaine- and amphetamine-regulated transcript peptide and nesfatin-1 in the mouse Edinger-Westphal nucleus[J]. Brain Res, 2010, 1317: 92-99.

22 Könczöl K, Bodnár I, Zelena D, et al. Nesfatin-1/NUCB2 may participate in the activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in rats[J]. Neurochem Int, 2010, 57 (3): 189-197.

23 Osaki A, Shimizu H, Ishizuka N, et al. Enhanced expression of nesfatin/nucleobindin-2 in white adipose tissue of ventromedial hypothalamus-lesioned rats[J]. Neurosci Lett, 2012, 521 (1): 46-51.

24 Stengel A, Hofmann T, Goebel-Stengel M, et al. Ghrelin and NUCB2/nesfatin-1 are expressed in the same gastric cell and differentially correlated with body mass index in obese subjects[J]. Histochem Cell Biol, 2013, 139 (6): 909-918.

25 Ogiso K, Asakawa A, Amitani H, et al. Plasma nesfatin-1 concentrations in restricting-type anorexia nervosa[J]. Peptides, 2011, 32 (1): 150-153.

26 Abaci A, Catli G, Anik A, et al. The relation of serum nesfatin-1 level with metabolic and clinical parameters in obese and healthy children[J]. Pediatr Diabetes, 2013, 14 (3): 189-195.

27 Boutsikou T, Briana DD, Boutsikou M, et al. Cord blood nesfatin-1 in large for gestational age pregnancies[J]. Cytokine, 2013, 61 (2): 591-594.

28 Yang M, Zhang Z, Wang C, et al. Nesfatin-1 action in the brain increases insulin sensitivity through Akt/AMPK/TORC2 pathway in diet-induced insulin resistance[J]. Diabetes, 2012, 61 (8): 1959-1968.

29 Belgardt BF, Brüning JC. CNS leptin and insulin action in the control of energy homeostasis[J]. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1212: 97-113.

30 Gonzalez R, Reingold BK, Gao X, et al. Nesfatin-1 exerts a direct, glucose-dependent insulinotropic action on mouse islet β- and MIN6 cells[J]. J Endocrinol, 2011, 208 (3): R9-R16.

31 Zhang Z, Li L, Yang M, et al. Increased plasma levels of nesfatin-1 in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2012, 120 (2): 91-95.

32 Li QC, Wang HY, Chen X, et al. Fasting plasma levels of nesfatin-1 in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus and the nutrient-related fluctuation of nesfatin-1 level in normal humans[J]. Regul Pept, 2010, 159 (1-3): 72-77.