BRCA1、RRM1和TUBB3基因在非小细胞肺癌中的表达及其与化疗的关系▲

阳 诺 马 辉 冼 磊* 陈铭伍

(广西医科大学第一附属医院1心胸外科，2结直肠肛门外科，南宁市 530021)

·微创医学技术前沿·

BRCA1、RRM1和TUBB3基因在非小细胞肺癌中的表达及其与化疗的关系▲

阳 诺1马 辉2冼 磊1*陈铭伍1

(广西医科大学第一附属医院1心胸外科，2结直肠肛门外科，南宁市 530021)

肺癌已成为世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，根治性手术切除及术后辅助化疗是其主要的治疗方法。然而，由于肿瘤细胞的耐药性，对于非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者术后辅助化疗的效果却不尽如人意。近年来，研究表明有效预测NSCLC患者化疗敏感性和耐药性的靶向分子和指标有助于提高NSCLC个性化化疗效果。本文就BRCA1、RRM1和TUBB3基因作为预测NSCLC化疗疗效的重要参考指标的研究现状作一综述。

肺癌；BRCA1；RRM1；TUBB3；化疗

肺癌已成为世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤当中，肺癌的发病率已占到80%。循证医学的研究表明，对于Ⅰ～ⅢA期的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，手术仍是主要的治疗方法，并且需在根治性肿瘤切除之后依据肿瘤分期给予必要的辅助化疗[1]。然而，由于肿瘤细胞的耐药性，对于NSCLC患者的术后辅助化疗效果却不理想。近年来，对于NSCLC术后患者如何合理地选择化疗药物，如何通过提高化疗药物的疗效从而提高患者的生存率成为了研究的热点问题。研究证实，对于一些分子标志物的检测有利于构建“个体化”的治疗方案及提高术后辅助化疗的效果。例如，BRCA1、RRM1及TUBB3基因的表达水平与术后辅助化疗的效果密切相关，因此他们有可能成为预测术后辅助化疗效果的重要因素，从而指导“个体化”治疗方案的确定[2，3]。本文将就这方面的研究进展作一综述。

1 BRCA1的表达及对药物疗效的影响

BRCA1(breast cancer susceptibility gene l，乳腺癌易感基因1)定位于人类17q21号染色体上，包含21个外显子，在DNA的损伤修复中发挥重要作用，同时也参与核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)和同源重组修复。基础研究已表明，下调BRCA1的表达可增加乳腺癌细胞株对顺铂的敏感性，并可导致抗微管药物的耐药；而上调BRCA1的表达可增加卵巢癌细胞株对顺铂的耐药性。这些研究结果表明，BRCA1可影响不同的肿瘤细胞对不同化疗药物的敏感性。

目前，对于NSCLC患者的标准化疗方案主要是以铂类药物顺铂为基础并联合吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨等第三代化疗药物。Taron等[4]首次报道了BRCA1的表达水平与肺癌化疗的耐药性相关。Taron等对55例接受了吉西他滨/顺铂(gemcitabine and cisplatin，GP)化疗方案并经手术切除的ⅡB-ⅢB的NSCLC患者样本BRCA1表达情况进行了检测，结果发现，BRCA1低表达患者的化疗反应率高于中、高表达患者(分别为66.7%、57.1%和58.3%)。随后的一些相关研究[5～10]均表明：对接受含铂类化疗方案的NSCLC患者而言，BRCA1低水平或阴性表达的患者其化疗有效率高于BRCA1高水平或阳性表达的患者。

但Wang等[11]进行的一项研究提示，BRCA1对化疗有效率的影响还与化疗药物的种类相关，例如BRCA1的表达水平与顺铂的敏感性成负相关，但与多西紫杉醇的敏感性呈正相关。Boukovinas等[12]通过检测102例采用吉西他滨联合多西紫杉醇化疗方案的晚期NSCLC患者肿瘤组织中BRCA1的表达情况与化疗有效率的关系，结果提示BRCA1呈高水平表达的患者其化疗反应率高于BRCA1呈中、低水平表达的患者(分别为58.6%、13.8%、27.6%，P=0.002)。其他的一些相关研究[13，14]也得出了相似的结论。

然而，也有一些研究[15～18]发现BRCA1基因与NSCLC化疗敏感性无明显相关性，甚至与上述结论相反。为此，Yang等[19]对相关研究进行了系统回顾及meta分析，结果表明在晚期NSCLC患者中，对以铂类为基础的化疗方案，BRCA1低水平或阴性表达的患者可获得更好的客观缓解率(objective response rate，ORR)、总体生存率(overall survival，OS)和无进展生存率(progress free survival，PFS)；然而以紫杉醇为基础的化疗方案中，BRCA1高水平或阳性表达的患者可获得更好的ORR。

2 RRM1的表达及对药物疗效的影响

核苷酸还原酶M1(ribonucleotide reductase subunit1，RRM1)是核苷酸还原酶(ribonucleotide reductase，RR)的亚结构， 位于染色体11q15.5，不仅是核苷酸的结合位点，同时也是核苷类似结构化疗药物的结合位点。核糖核苷酸还原成脱氧核糖核苷酸是DNA合成的重要步骤，核苷酸还原酶使5′二磷酸核糖核苷酸转化成5′二磷酸脱氧核糖核苷酸， 而吉西他滨为核苷酸还原酶抑制剂，通过竞争影响DNA的合成而起到杀伤肿瘤的目的。基础研究[20]显示，RRMl是核苷酸还原酶中唯一有的影响吉西他滨疗效的成份，常作为预测吉西他滨疗效的标志物。Bepler等[21]通过体外实验发现，RRM1的表达上调3倍，吉西他滨、顺铂、卡铂的IC50分别上升8倍、1.2倍和1.5倍，而RRM1的表达下调则出现相反的趋势。说明RRM1的表达对吉西他滨的影响是主要的。刘德森等[22]采用免疫组化S-P法检测了60例接受吉西他滨+顺铂化疗方案的Ⅲb、Ⅳ期NSCLC患者RRM1的表达情况及其与化疗效果的关系，结果提示：RRM1呈低表达患者其中位生存期明显高于高表达患者(分别为16.5个月和5.3 个月)，表明RRM1低表达有利于吉西他滨联合顺铂的化疗方案，RRM1基因表达的水平与吉西他滨化疗效率联系紧密。

3 CIassⅢβ-tubuIin的表达对抗微管药的影响

抗微管药主要通过影响肿瘤细胞增殖过程中微管的聚合和解聚而发挥抗肿瘤作用，紫杉类药物主要通过结合微管的主要成分β-tubu1in发挥作用。Seve等[23，24]研究了91例晚期NSCLC患者，其中47例采用紫杉醇方案，结果显示CIassⅢ β-tubuIin(TUBB3)低表达者有效率明显优于高表达者(分别为61.9%、12.5%，P<0.001)，且前者的PFS和OS均好于后者(P<0.004和 0.002)；而另外44例采用吉西他滨方案的对照组中，CIassⅢ β-tubuIin的表达水平和疗效无明显相关性，高、低表达者有效率均为33.3%。该研究结果表明，对于CIassⅢ β-tubuIin低表达的NSCLC患者，采用紫杉醇方案明显优于高表达患者，从而提示对于CIassⅢ β-tubuIin高表达的NSCLC患者需寻找紫杉醇以外的药物进行治疗。而CIassⅢ β-tubuIin表达水平的高低对于非抗微管药吉西他滨的疗效并不产生影响。

长春瑞滨是另一种抗微管药物，在研究中[24]同样发现，对于晚期NSCLC患者，CIassⅢ β-tubuIin呈低表达的患者在化疗有效率、PFS、OS均优于高表达者。然而，Save等[25]在一项回顾性研究中发现，部分CIassⅢ β-tubuIin呈高表达的NSCLC患者较低表达者更受益于长春瑞滨和顺铂的联合化疗，这与之前的研究结果相矛盾。针对该问题，Yang等[26]对相关资料进行了回顾性研究及meta分析，研究中纳入了既往28项研究中共2 401例NSCLC患者，分析结果表明，在采用紫杉类/长春瑞滨为基础的化疗方案的NSCLC患者中，TUBB3呈高表达的患者无论在ORR、EFS还是OS方面均低于低表达患者。该结论进一步支持了TUBB3对于采用紫杉类/长春瑞滨化疗方案的NSCLC患者疗效的预测价值。

4 BRCA1、RRM1和TUBB3基因的联合检测

虽然以上所提及的基因在预测NSCLC患者的预后方面有一定作用，但是至今已有多项研究表明，仅作单独的一种基因检测对评估NSCLC患者预后的作用有限，多种基因的联合检测有利于提高预测的准确性[27，28]。目前的研究证实，除了以上所提及的BRCA1、RRM1和TUBB3以外，其他一些基因如ERCC1(excision repair cross-complementing 1，切除修复交叉互补基因1)、BAG-1(Bcl-2 associated athanogene-1，Bcl-2结合抗凋亡基因1)、EGFR(epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体)、K-ras基因等均是能够预测NSCLC患者预后的重要标志物。

4.1 BRCA1与RRM1的联合应用 Boukovinas等[29]研究了96例均采用吉西他滨-多西紫杉醇方案(docetaxel and gemcitabine，DG方案)化疗的NSCLC患者的PFS与BRCA1、RRM1表达之间的关系，结果提示BRCA1中表达+RRM1低表达或BRCA1高表达+ RRM1低表达或BRCA1高表达+RRM1中表达的共24例患者处于低风险；BRCA1+RRM1均呈低表达或BRCA1+RRM1均呈高表达或BRCA1中表达+ RRM1高表达的共42例患者处于中风险；BRCA1低表达+ RRM1中表达或BRCA1+RRM1均呈中表达或BRCA1低表达+RRM1高表达的共30例患者处于高风险。由此我们可以看到，当BRCA1呈中度或高度表达、RRM1呈低度或中度表达时，患者对DG化疗方案的反应较好。分析原因，如上所述，可能与BRCA1可预测多西紫杉醇的疗效， 而RRM1可预测吉西他滨的疗效有关。

4.2 BRCA1与TUBB3的联合应用 万一元等[30]研究了87例采用紫杉醇-顺铂方案(taxol and cisplatin，TP方案)化疗的NSCLC患者。研究中将患者分成4组，分别是BRCA1、TUBB3均呈低表达的为A组；均呈高表达的为B组；BRCA1呈高表达、TUBB3呈低表达的为C组；BRCA1呈低表达、TUBB3呈高表达的为D组。结果提示，A组的化疗反应率(response rate，RR)显著高于其他各组(分别为60.7%、34.8%、47.4%和35.3%，P<0.05)；此外，A组的平均存活时间(mean survival time，MST)、PFS也明显长于其他各组。研究结果表明，TP方案可能更适合于BRCA1、TUBB3均呈低表达的NSCLC患者。

4.3 BRCA1、RRM1和ERCC1的联合应用 ERCC1基因位于染色体19q13.2-13.3上，主要参与DNA 的切割与修复，发挥限速调节的重要作用。多项研究表明[31，32]：高表达的ERCC1 基因在NSCLC 患者不同的临床分期中呈现不同的作用，即在行了根治性手术切除并且无淋巴结转移的早期NSCLC 患者，ERCC1的高表达有助于对畸变肿瘤基因的修复，从而发挥其保护效应；然而相反的，随着患者临床分期的不断进展，ERCC1的高表达却转化为使化疗药物对引起畸变的DNA发挥促进其修复的作用，从而造成对铂类化疗药物的耐药，降低含铂化疗方案的化疗反应率，无益于患者预后。因此，我们可以通过对ERCC1 表达水平的检测，来提前判断患者对顺铂的反应率，从而制定出个体化的治疗方案。一项研究提示[33]，当仅以BRCA1作为预测指标时，采用含铂化疗方案的NSCLC患者BRCA1阴性表达的化疗反应率为57.5%，阳性表达的化疗有效率为30%(P<0.05)；而将BRCA1、RRM1、ERCC1三个指标作为联合预测指标时，三者均呈阴性的患者其化疗有效率可达66.7%，均呈阳性的患者化疗有效率为31.8%。研究结果提示我们，应用BRCA1、RRM1和 ERCC1进行联合检测时，患者可获得更大的益处。此外，研究发现[34]，在NSCLC患者中，BRCA1和ERCC1、BRCA1和EGFR彼此间的表达呈正相关；谷海燕等[35]的研究同样发现，ERCC1与BRCA1的表达呈明显正相关。以上研究结果提示，在NSCLC患者中，不同的标志物之间存在着某种内部联系，因此将不同的标志物进行联合检测具有重要意义。

5 结 论

临床实践已经证实，同样是采用辅助化疗措施，然而对于不同的晚期NSCLC患者其疗效却相差甚远。目前为止，化疗的总体有效率仅为20%～40%，中位生存期8～10个月，5年生存率不足15%。尽管如此，仍有一小部分患者在化疗之后不仅病情得不到任何改善，然而却承受了化疗所引起的副作用。理论上，术后辅助化疗能有效控制肿瘤的复发和转移，从而延长其远期生存率，然而由于较低的化疗有效率，一些问题开始逐渐呈现，例如：哪些患者适合术后辅助化疗、针对不同的患者如何选择合适的化疗方案……为了提高化疗疗效并有效减少化疗毒副反应，制定出针对不同的NSCLC患者“个体化”的化疗方案。近年来一些诸如基因、蛋白类物质等的生物性标记物逐渐被发现。在肿瘤组织中通过检测BRCA1、RRM1、TUBB3、ERCC1等基因的表达水平从而制定出针对不同的NSCLC患者的“个体化”治疗方案是目前研究的热点问题。

但同时，许多的研究也发现，仅单独检测某一种基因并不能准确判断预后，多种基因的联合检测有利于提高预测的准确性。因此，需要我们进行更多的具有前瞻性的临床研究来发现更为合理的基因联合检测项目，依据检测结果我们可以发现不同的NSCLC患者对不同的化疗药物的敏感性和耐药性，从而为制定出“个体化”的化疗方案提供重要参考。

综上所述，依据联合基因检测结果，针对不同的NSCLC患者制定出不同的“个体化”治疗方案是今后肿瘤治疗的一个新方向。

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泵站灌溉地块高程范围为540.0～583.5 m，扬程范围较大，为节约电能，提高抽水效率，水泵设变频电机。

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微创医学技术信息动态

人造肌肉的前景

人造肌肉能帮助人们眨眼，让机器鱼在水中游，能让浮标从海洋中吸取能量。不久之后，科学家就可利用如丝线一般的能在加热时伸展、冷却时收缩的纳米高分子聚合物，制作细胞膜、药物传递设备和人造心肌纤维。在维吉尔·珀尔席的领导下，美国宾夕法尼亚大学的研究人员们已经展示，这些细细的高分子聚合物可以足够坚韧，能提起一枚相当于自身重量30倍的硬币。制造这种材料的关键在于，找到可作为构造单元的高分子聚合物，能够按照预定程序，自我组装成特定结构，比如心脏组织等。

TheexpressionofBRCA1,RRM1andTUBB3andtheirrelationshipwithchemotherapyinpatientswithnon-smallcellcancer

YANGNuo1,MAHui2,XIANLei1,CHENMinwu1

(1DepartmentofCardiothoracicSurgery; 2DepartmentofColorectalandAnalSurgery,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,P.R.China)

Lung cancer (NSCLC) has become one of the most common and fatal malignant tumors worldwide. Radical operation and postoperative adjuvant chemotherapy are its main treatment methods.However,because of the drug resistance of tumor cell, the effect of postoperative adjuvant chemotherapy is not satisfactory for non-small cell cancer(NSCLC) .Recently, studies demonstrates that effective predictive markers of chemo-sensitivity and drug resistance will be beneficial to the individual treatment of NSCLC patients. This article will review the evidences regarding breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1),ribonucleotide reductase subunit 1(RRM1),and β-tubulin ClassⅢ (TUBB3)as new predictive markers for chemotherapy of NSCLC.

Lung Cancer;Breast cancer susceptibility gene 1;Ribonucleotide reductase subunit 1; β-tubulin ClassⅢ;Chemotherapy

广西科学研究与技术开发计划项目(合同号：桂科攻10124001A-44)；广西区卫生厅科研项目(合同号：Z2011329)

阳诺(1981～)，男，硕士，主治医师，研究方向：胸部肿瘤。

R 734.2

A

1673-6575(2014)04-0389-05

10.11864/j.issn.1673.2014.04.01

2014-03-22

2014-05-26)

*通讯作者