低温技术在腹腔镜肾部分切除术中的应用

刘新 马鑫 张旭△

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

2南开大学医学院

泌尿外科技术的发展，使保留肾单位手术开展越来越广泛。研究表明对于小的局限的肾癌，肾部分切除术与根治手术具有相同的肿瘤相关生存率[1,2]。美国泌尿外科协会的指南也指出：对于局限于肾脏内部分期不超过T1期的肾癌，应行肾部分切除术[3]。尤其是对于那些有绝对适应证的患者[4](肾功能不全、双肾肿瘤、对侧肾脏有疾病和孤立肾)，保留肾单位手术就显得尤为重要。随着腹腔镜技术的不断发展，腹腔镜下肾部分切除术已取得同开放手术相当的肿瘤控制效果[5,6]。泌尿外科医生也开始追求更加具有挑战性的腹腔镜下肾部分切除术(更大直径或内生性的肾癌)，然而肾动脉阻断的热缺血对肾功能的损害一直是个难题。如能将热缺血改变为冷缺血，既可以保护肾功能，又可以延长手术操作时限。与开放手术不同，腔镜下肾脏低温不易获得，因而成为限制复杂肾部分切术的关键因素。我们自2013年4月开展了经肾动脉低温灌注技术，在冷缺血环境下完成了数例(后)腹腔镜下复杂肾肿瘤部分切除术，积累了一定经验[7]。现结合国外报道，对腹腔镜下各种肾脏低温技术的应用及现状作一简单总结和分析。

1 腹腔镜下肾脏低温技术

2002年Landman等[8]首先在猪活体实验中经输尿管逆行插管到肾盂，阻断肾门后，以外鞘为流入道，猪尾导管为流出道向肾盂中注入冰盐水，获得了肾皮质和髓质分别为27.3 ℃和21.3 ℃的低温。他们随后将这一技术用于1例开放手术肾部分切的患者，术中测得皮质温度24 ℃，髓质温度21 ℃，获得了肯定的低温效果，从而提出该低温技术可应用于复杂的腹腔镜肾脏手术中[9]。2003年Gill等[10]通过一个12 mm Trocar放置一个袋子将肾脏包裹起来，向袋子中注入冰块，模仿开放手术的方式使肾脏降温，实施了12例腹腔镜下冷缺血肾脏部分切除术。其中有6例患者的肿瘤为中央型，7例患者有保留肾单位手术的绝对适应证，5例患者术中监测了肾脏温度，测得最低温在5～19 ℃。2004年Janetschek等[11]报道了经肾动脉灌注冰的林格氏液以获取低温的方法，他们术前通过患者的股动脉穿刺在肾动脉放置双腔的球囊导管，术中使球囊充盈阻断肾动脉血流，经内腔加压灌注冰的Ringer液，在冷缺血环境下完成15例腹腔镜下肾部分切除术。2010年Schoeppler等[12]报道了一种名为Freka-Gelice凝胶，在猪的肾脏离体实验中，将低温的Freka-Gelice涂抹于37 ℃的肾脏表面，在15、30、60 min分别测得肾脏温度为12、7、2 ℃。由于Freka-Gelice为胶样的物质，便于通过Trocar加到肾脏表面。

2 腹腔镜下肾脏低温技术的特点

2.1 逆行插管低温技术

Landman经输尿管逆行插管灌注低温的方法，很好的利用了自然腔道，无需特殊的技术，简单易行。术后的组织学表明通过该方法使肾脏冷却血，肾脏的组织学改变非常小，且低温对于尿路上皮并未造成损害[8,9]，显示此种低温方法的安全性和有效性。Humphreys等[13]在此基础上将灌注液改为了全氟化碳，将家兔肾动脉阻断进行了灌注实验，结果显示无论是组织学角度还是功能学角度(肌酐清除率)，全氟化碳的灌注保护效果均优于盐水。Saitz团队2013年报道了10例孤立肾肿瘤的患者，应用该技术进行了机器人辅助腹腔镜肾脏部分切除术，结果显示患者术后GFR变化很小[14]。尽管该研究的样本量很小且缺少对照实验，但它证实了该技术在临床应用中的可行性。此法降温存在的问题是肾脏髓质降温明显，而皮质温度降温幅度较小，因而肾脏各部分温度的存在异质性，可能导致髓质温度过低而皮质降温不够。另一方面，灌注时肾集合系统内的压力升高，是否会对肾功能造成不良影响，尚不明确。

2.2 冰屑低温技术

Gill等在腹腔镜下放置冰袋的低温技术，较热缺血仅多了一个装置——袋子，有效地模仿了开放肾脏手术所用的低温技术，易于推广应用。放置袋子前，必须充分游离肾周，解剖肾门，这样才能在整个肾脏被包裹在袋子中，以便加入冰屑降温。然而游离的肾脏易于从袋子中滑脱，另外冰屑影响腔镜下的术野，阻断钳一旦夹到袋子将导致肾门不完全阻断，导致术中出血[10]。此外，肾表面加冰屑低温的方法存在其固有的缺点：冰屑技术降温比较慢，用该法低温时肾脏的温度同样具有异质性，局部温度过低有使肾皮质冻伤坏死的风险[15,16]。2012年Rogers等[17]在此基础上做了改进，应用Gelpoint 通道放置袋子，完成了冰屑低温环境下肾脏冷却血的机器人辅助腹腔镜肾部分切除术。术后切除的肿瘤通过该通道取出，既达到了低温的目的，又能有效利用该通道减少肿瘤种植转移的风险，但仍无法改变这一方法的固有缺点。

2.3 经肾动脉灌注低温技术

Wagenknecht等[18]最初在开放手术中应用经动脉灌注技术，Marberger则在肾切开取石术中系统地应用并研究了该方法。经肾动脉冷灌注可为肾脏手术提供一个清晰无血的术野，有利于准确辨认血管，精确结扎，避免过多盲目地缝合对肾皮质造成的损伤[19,20]。同表面冰屑低温技术相比，该技术降温速度是表面冰屑降温的3倍，术后6个月随访显示，动脉冷灌注组与表面冰屑低温组的GFR分别为术前的92.1%和70.8%，显示其效果优于表面低温[15]。Gschwend等[16]在Marberger的基础上做了改进，他们选用了肾移植的保存液HTK作为肾动脉灌注液，在直视下切开肾动脉插管灌注，同时阻断肾静脉，以生殖静脉或肾静脉上的切口作为流出道，实施了肾动脉低温灌注的下开放手术肾部分切除。Steffens等[20]分析了有肾部分切除绝对适应证的患者后得出结论：该技术可以很好保护肾功能，避免了术后透析，冷灌注技术将使Bench手术成为历史。Janetschek等[11]在2004年将该方法首次用于腹腔镜下的部分切除术中。2008年Beri等[21]对采用此法行腹腔镜下肾部分切除的94例患者进行了平均40.5个月随访，结果显示，肿瘤相关生存率100%，患者术后肾功能轻度降低，1个月后开始明显改善。该技术的问题在于：需要介入放射科医生协助，过程较为复杂；副肾动脉的出现限制其应用；放置导管时造影剂本身有肾毒性；球囊导管滑脱，可能导致术中出血；低温灌注液可能导致患者低体温，容量负荷过重、电解质紊乱，此外尚有肾动脉栓塞的风险[11,15,19,21,22]。

3 腹腔镜下肾脏低温技术存在的共同问题

3.1 最佳的肾脏低温范围

Ward[23]最早对此进行较为系统的研究，他通过使狗在不同温度梯度下经历90 min的热缺血，比较缺血前后GFR的变化得出结论：温度并非越低越好，15 ℃是最佳温度，最好不要超过22 ℃。Saitz等[14]观点与此相似，他认为肾脏在15～20 ℃时代谢几乎已经停止。而临床实践中，15 ℃的低温并不容易获得，另有研究表明，20～25 ℃低温更易达到且足以发挥对肾脏的保护作用[19,24～26]。

3.2 安全的冷缺血时限

因为采取的低温技术、低温温度和评价标准不同，关于安全的冷缺血时限的说法也不尽相同。比较早研究认为90 min的冷缺血是安全的[18,19,25]。Thompson等[27]回顾了分析了克利夫兰和梅奥诊所537例行肾部分切除的孤立肾患者后指出，与不缺血相比较，即使是冷缺血也会增加患者急、慢性肾功能不全的风险，热缺血超过20 min，冷缺血超过35 min会增加患者急性肾衰的风险。然而这是从孤立肾患者分析得出的结论，是否能推广到对侧肾正常的患者，尚不明确。Becker等[28]回顾分析了前人的研究后得出结论：没有曲线或公式可以预测缺血时间与急性肾损伤和慢性肾脏病之间的风险，他们采纳了Thompson的观点。如果预计热缺血20 min无法完成手术，应采取冷缺血的方法，冷缺血时间不应超过2 h，最好控制在35 min以内。

3.3 冷缺血保护效果的评价

目前冷缺血对肾脏功能保护效果的评价大体可分为两种：生化指标和GFR。反应肾损害标志物(每日尿量、肾小管酶)与血生化(血肌酐、光抑素C)等指标均可以反应肾功能，但都不够敏感[29]。Weld等人通过微量透析技术的动物和人体实验发现肾缺血后，肾组织中的甘油水平持续升高，提出甘油可以作为肾脏缺血损害可逆与否的一个实时标志物，但是其缺乏比较精确的参考节点，与GFR之间的相关性如何尚有待进一步研究[30～32]。GFR或肌酐清除率可以反映总肾功能，但是无法反映手术侧肾脏功能，Marberger通过分肾功能GFR的测量发现，冷缺血术后患者总肾功能逐渐恢复了正常，这是由健侧的肾功能代偿性的增加来弥补的，手术侧的肾功能出现了减低[15]。这一结论在热缺血肾部分切除中也得到了证实[29,33]。这些研究高度提示总肾功能的正常可能会掩盖分肾功能的下降。Shen等[34]的研究则进一步提出，手术切除了部分肾脏，本身就会造成该侧GFR下降，应比较手术前后单位肾体积的GFR有无变化，这样才能说明特定温度时长的冷缺血是否对肾脏产生了不可逆的损害。

4 展望

随着腹腔镜技术的发展，LESS、NOTES等技术研究的进一步深入，肾部分切除术将向着越来越微创的方向发展[35,36]。微创手术中使热缺血变为冷缺血将能延长肾门阻断时限，为复杂肾脏手术争取更多时间，同时尽可能地保护肾脏功能。目前初步研究结果显示了上述几种低温技术的可行性，且保护效果似乎以经肾动脉灌注更优，表面低温凝胶Freka-Gelice则展示了一种新方向。然而，无论采用何种低温方式，最佳低温区间和安全的冷缺血时限是多少尚无确切结论。期待随着这些低温技术的开展，有进一步的临床证据来回答这两个问题。

[参考文献]

[1] Novick AC. Nephron-sparing surgery for renal cell carcinoma. Annu Rev Med, 2002,53:393-407.

[2] Sengupta S, Zincke H. Lessons learned in the surgical management of renal cell carcinoma. Urology, 2005,66(5 Suppl):36-42.

[3] Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, et al. Guideline for management of the clinical t1 renal mass. J Urol, 2009,182(4):1271-1279.

[4] Joniau S, Vander Eeckt K, Van Poppel H. The indications for partial nephrectomy in the treatment of renal cell carcinoma. Nat Clin Pract Urol, 2006,3(4):198-205.

[5] Gill IS, Kavoussi LR, Lane BR, et al. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol, 2007,178(1):41-46.

[6] Lane BR, Gill IS. 7-year oncological outcomes after laparoscopic and open partial nephrectomy. J Urol, 2010,183(2):473-479.

[7] 马鑫,郑涛,张旭,等.肾血管低温灌注下后腹腔镜肾部分切除术处理2例复杂左侧肾肿瘤.微创泌尿外科杂志,2013,2(5):222-224.

[8] Landman J, Rehman J, Sundaram CP, et al. Renal hypothermia achieved by retrograde intracavitary saline perfusion. J Endourol, 2002,16(7):445-449.

[9] Landman J, Venkatesh R, Lee D, et al. Renal hypothermia achieved'by retrograde endoscopic cold saline perfusion: Technique and initial clinical application. Urology, 2003,61(5):1023-1025.

[10] Gill IS, Abreu SC, Desai MM, et al. Laparoscopic ice slush renal hypothermia for partial nephrectomy: The initial experience. J Urol, 2003,170(1):52-56.

[11] Janetschek G, Abdelmaksoud A, Bagheri F, et al. Laparoscopic partial nephrectomy in cold ischemia: renal artery perfusion. J Urol, 2004,171(1):68-71.

[12] Schoeppler GM, Klippstein E, Hell J, et al. Prolonged cold ischemia time for laparoscopic partial nephrectomy with a new cooling material: Freka-Gelice--a comparison of four cooling methods. J Endourol, 2010,24(7):1151-1154.

[13] Humphreys MR, Ereth MH, Sebo TJ, et al. Can the kidney function as a lung? Systemic oxygenation and renal preservation during retrograde perfusion of the ischaemic kidney in rabbits. BJU Int, 2006,98(3):674-679.

[14] Saitz TR, Dorsey PJ, Colli J, et al. Induction of cold ischemia in patients with solitary kidney using retrograde intrarenal cooling: 2-year functional outcomes. Int Urol Nephrol, 2013,45(2):313-320.

[15] Marberger M, Eisenberger F. Regional hypothermia of the kidney: surface or transarterial perfusion cooling? A functional study. J Urol, 1980,124(2):179-183.

[16] Gschwend JE, Depetriconi R, Maier S, et al. Continuous insitu cold perfusion with histidine tryptophan ketoglutarate solution in nephron sparing surgery for renal tumors. J Urol, 1995,154(4):1307-1311.

[17] Rogers CG, Ghani KR, Kumar RK, et al. Robotic partial nephrectomy with cold ischemia and on-clamp tumor extraction: Recapitulating the open approach. Eur Urol, 2013,63(3):573-578.

[18] Wagenknecht LV, Hupe W, Bucheler E, et al. Selective hypothermic perfusion of kidney for intrarenal surgery. Eur Urol, 1977,3(2):62-68.

[19] Marberger M, Georgi M, Guenther R, et al. Simultaneous balloon occlusion of renal-artery and hypothermic perfusion in insitu surgery of kidney. J Urol, 1978,119(4):463-467.

[20] Steffens J, Humke U, Ziegler M, et al. Partial nephrectomy with perfusion cooling for imperative indications: a 24-year experience. BJU Int, 2005,96(4):608-611.

[21] Beri A, Lattouf JB, Deambros O, et al. Partial nephrectomy using renal artery perfusion for cold ischemia: functional and oncologic outcomes. J Endourol, 2008,22(6):1285-1290.

[22] Wen J, Li HZ, Ji ZG, et al. Evaluation of retroperitoneoscopic partial nephrectomy with in situ hypothermic perfusion. Clin Transl Oncol, 2012,14(5):382-385.

[23] Ward JP. Determination of the optimum temperature for regional renal hypothermia during temporary renal ischaemia. Br J Urol, 1975,47(1):17-24.

[24] Wickham JE, Hanley HG, Joekes AM. Regional renal hypothermia. Br J Urol, 1967,39(6):727-743.

[25] Ackermann D, Lenzin A, Tscholl R. Renal hypothermia in situ. Comparison between surface and perfusion cooling concerning renal function in pigs (author's transl). Urologe A, 1979,18(1):38-43.

[26] Petersen HK, Moller BB, Iversen HG. Regional hypothermia in renal surgery for severe lithiasis. Scand J Urol Nephrol, 1977,11(1):27-34.

[27] Thompson RH, Frank I, Lohse CM, et al. The impact of ischemia time during open nephron sparing surgery on solitary kidneys: A multi-institutional study. J Urol, 2007,177(2):471-476.

[28] Becker F, Van Poppel H, Hakenberg OW, et al. Assessing the impact of ischaemia time during partial nephrectomy. Eur Urol, 2009,56(4):625-634.

[29] Porpiglia F, Renard J, Billia M, et al. Is renal warm ischemia over 30 minutes during laparoscopic partial nephrectomy possible? One-year results of a prospective study. Eur Urol, 2007,52(4):1170-1178.

[30] Weld KJ, Montiglio C, Bush AC, et al. Predicting irreparable renal ischemic injury using a real-time marker in the porcine model. J Urol, 2008,180(5):2218-2225.

[31] Weld KJ, Evearitt K, Dixon P, et al. Effects of ischemia on human renal interstitial fluid metabolites. J Urol, 2009,181(2):878-883.

[32] Allam CL, Xu M, Medendorp A, et al. Determination of renal hypothermic temperature adequacy for renoprotection during ischemia using renal interstitial glycerol concentrations in a porcine model. Urology, 2011,77(2):508.e1-4.

[33] Choi JD, Park JW, Choi JY, et al. Renal damage caused by warm ischaemia during laparoscopic and robot-assisted partial nephrectomy: An assessment using tc 99m-dtpa glomerular filtration rate. Eur Urol, 2010,58(6):900-905.

[34] Shen HL, Chueh SC, Lai MK, et al. Balloon occlusion and hypothermic perfusion of the renal artery in laparoscopic partial nephectomy. Int J Urol, 2008,15(11):967-970.

[35] 祖强,史立新,蔡伟,等.自制单孔后腹腔镜低温肾部分切除术的初步经验总结(附4例报告).微创泌尿外科杂志,2013,2(2):97-99.

[36] 夏国伟,孙传玉,丁强.腹腔镜肾部分切除术相关问题探讨.微创泌尿外科杂志,2012,1(1).6-8.