医院门诊处方超说明书用药的调查分析

徐梦丹 周碧霞 党丽娟 巫丽娟 冯佐四 梁 团

1.广东药学院药科学院，广东广州510006；2.广州医科大学附属第四医院药剂科，广东广州511447；3.广东省阳东县食品药品监督管理局，广东阳东529900

医院门诊处方超说明书用药的调查分析

徐梦丹1周碧霞1党丽娟1巫丽娟2冯佐四3梁 团3

1.广东药学院药科学院，广东广州510006；2.广州医科大学附属第四医院药剂科，广东广州511447；3.广东省阳东县食品药品监督管理局，广东阳东529900

目的调查分析广州医科大学附属第四医院门诊处方超说明书用药情况。方法分层随机抽取该院2012年门诊处方，参照药品说明书的内容，采用频数、构成比、发生率等参数指标及χ2检验对超说明书用药情况进行统计分析。结果共抽取该医院门诊处方3000张，含用药记录8208条。按处方和用药记录统计，超说明书用药发生率分别为10.37%和4.33%。超说明书用药类型主要包括给药剂量（36.60%）、给药频次（24.14%）、年龄（18.57%）和适应证（15.92%）4种。超说明书用药记录发生率居前3位的门诊科室为消化内科（11.18%）、妇产科（7.95%）和儿科（5.36%）。超说明书用药记录构成比居前3位的药品依次为泮托拉唑钠肠溶片（18.59%）、戊酸雌二醇片（12.11%）、地氯雷他定分散片（8.45%）。儿童（2～＜12岁）和女性患者可能存在更高的超说明书用药风险（P＜0.05）；副高级、中级和初级职称医师处方的超说明书用药发生率和风险都明显高于正高级职称医师（P＜0.05）。结论该医院门诊处方的超说明书用药情况较普遍，这部分用药可能存在一定安全风险，建立健全超说明书用药规制十分必要且紧迫。

超说明书用药；门诊处方；调查分析；优势比

近年来，国内外在临床用药实践中的“超说明书用药”现象已引起医药界同行的广泛关注。超说明书用药也称“药品未注册用法”或“药品说明书之外的用法”，1992年美国医院药师协会和2010年广东药学会对其定义为：药品使用的适应证、给药方法或剂量等不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法，其具体含义包括给药剂量、适应人群、适应证或给药途径等与药品说明书不同的用法[1-2]。从国内外相关文献[3-8]看，超说明书用药现象在全球范围内普遍存在，尤其在儿童、孕妇等特殊人群用药上更为突出。就我国而言，目前对超说明书用药问题尚无明确立法，其合理性和必要性也一直广受争议，这致使医生和药师在开具处方和调剂审核处方的过程中往往深受困扰。故笔者对广州医科大学附属第四医院2012年门诊处方超说明书用药的情况进行了调查分析，以期引起同行对超说明书用药现象的共同关注，为国家相关部门制定超说明书用药政策提供基线数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以新建的广州医科大学附属第四医院门诊处方作为本调查研究资料，从2012年1、3、5、7、9和11月6个月中分别随机选取5 d作为抽样日，每个抽样日从门诊处方中随机抽取100张，共获得该院门诊处方总样本量3 000张。

1.2 超说明书用药判断标准

根据国家药品监督管理部门批准的最新版药品说明书中的项目判断每张抽样处方各条用药记录的超说明书情况，若与说明书规定不符，则判定为超说明书用药。其中，药品说明书中未提及可予儿童使用或低于说明书限定的使用年龄者，视为超年龄用药[9]；给药剂量超出说明书规定剂量±20%，判断为超剂量用药[10]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，主要采用频数、发生率、构成比等指标对超说明书用药情况进行描述性统计；计数资料用率表示，采用χ2检验比较超说明书用药发生率之间的差异，对多个超说明书用药发生率进一步两两比较采用Bonferroni法的χ2分割[11]；参考文献[12-13]，采用OR值的χ2检验比较分析门诊患者年龄、性别、医生职称与超说明书用药发生风险的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 门诊超说明书用药情况

2.1.1 门诊处方超说明书用药的总体情况抽取该医院2012年门诊处方3000张，其中，男1209例，女l 791例，共包括8208条用药记录，平均每张处方包含2.74条用药记录。其中，超说明书用药的处方数为311张，超说明书用药记录数为355条，按处方和用药记录计，超说明书用药总体发生率分别为10.37%和4.33%。

2.1.2 门诊处方超说明书用药类型分析将与说明书规定不符的类型进行分类并计数，对同一条用药记录中可能包含的多种超说明书用药类型分别计数，最后355条超说明书用药记录中共包含了377项超说明书用药类型。经分类统计，所有抽样处方的超说明书用药类型共有7类。该院2012年超说明书用药的类型分布较为集中，最主要的4种类型依次为超给药剂量、超给药频次、超年龄、超适应证，约占超说明书用药总数的95%。见表1。

表1 门诊处方超说明书用药类型及其构成比

2.1.3 门诊各科室超说明书用药情况从表2可见，我院2012年门诊患者超说明书处方发生率、超说明书用药记录发生率、超说明书用药记录构成比排在前3位是消化内科、妇产科及儿科。提示该医院门诊消化内科、妇科、儿科超说明书用药的情况相比于其他科室更为突出，其中妇科、儿科超说明书用药排在前3位这一结果与文献报道的一致[14-15]，说明妇科、儿科超说明书用药现象可能较为普遍。

2.1.4 门诊超说明书用药排名前10位药品情况从表3可见，该院2012年门诊处方超说明书用药排名前10位的药品的主要超说明书用药类型虽有所差异，但仍集中于超给药剂量、超给药频次、超年龄、超适应证等类型。而且，除乳酸左氧氟沙星分散片（星尤迈）外，其他药品都主要集中于消化内科、儿科、妇产科使用。

2.1.5 各年龄段、不同性别患者处方及不同职称医生处方的超说明书用药情况该院2012年各年龄段患者处方、不同性别患者处方以及不同职称医生开具的处方中超说明书用药情况见表4。各年龄段患者处方超说明书用药发生率最高的为儿童组（6.54%），其超说明书用药发生率差异有统计学意义（χ2=19.03，P＜0.05），采用χ2分割法对不同年龄段患者进行两两比较（α取0.05，调整检验显著性水准α'=α/{1＋[k（k-1）/2]}=0.0045），结果显示，仅儿童组与青少年组、成年人组、老年人组超说明书用药发生率差异均有统计学意义（P＜0.0045），其余各组两两之间差异均无统计学意义（P＞0.0045）。男性和女性患者处方的超说明书用药发生率差异有统计学意义（χ2=4.792，P＜0.05）。不同职称医生所开具的处方中，中级职称超说明书用药发生率最高（5.13%），其超说明书用药发生率差异有统计学意义（χ2=46.92，P＜0.05）。同样，采用χ2分割法对不同职称医生处方超说明书用药发生率进行两两比较（α取0.05，调整检验显著性水准α'=α/{1+[k（k-1）/2]}=0.007），结果显示，仅正高级职称医生与副高级、中级、初级职称医生开具的处方超说明书用药发生率差异均有统计学意义（P＜0.007），其余各组两两比较差异均无统计学意义（P＞0.007）。

表2 门诊各科室超说明书用药发生率及构成比

表3 门诊处方超说明书用药排名前10位药品情况

2.2 门诊患者年龄、性别、医生职称与超说明书用药发生风险的相关性

该院门诊患者年龄、性别、医生职称的超说明书用药发生风险分析见表4。按患者年龄段分析，与儿童组比较，其余各组的OR值均小于1，且P＜0.05，可见儿童发生超说明书用药的风险最高。女性患者OR值较男性高27.8%，且P＜0.05，说明该院门诊女性患者超说明书用药发生风险比男性高。与正高级职称医生相比，副高、中级和初级职称医生超说明书用药的风险分别升高15.253、16.364倍和6.829倍。

3 讨论

3.1 门诊患者超说明书用药总体情况分析

本文调查结果显示：按处方和用药记录计，该院2012年超说明书用药总体发生率分别为10.37%和4.33%，与国内同类研究[14-16]相比，这一结果处于中等水平，说明该院2012年门诊处方超说明书用药现象尚较为常见，提示超说明书用药在我国医院门诊处方中可能普遍存在。其原因可能是多方面的，如药品说明书内容本身的限制、说明书更新速度滞后于临床实际治疗进展、医生或药师执业行为不规范或受经济利益驱使等。这反映了我国出台相关法律法规或指南以规范超说明书用药行为的必要性和紧迫性。

3.2 门诊处方超说明书用药类型分析

分类统计结果显示，该院2012年占比最多的4种超说明书用药类型依次为：超给药剂量、超给药频次、超年龄、超适应证。除“超给药途径”外，该结果外与国内相关研究结果[14-19]基本相似。这提示国内这几类超说明书用药类型可能较为普遍，值得政府有关部门重点监管与规范，制药企业也应根据临床循证医学证据加强对药品用法用量、超年龄、适应证等方面的实验研究并及时更新药品说明书，以促进临床更安全合理用药。需要指出的是，对于其他同类研究中都提到的最为主要的超说明书用药类型之一“超给药途径”，在该院调查分析中却没有出现。经咨询该院临床药师后得知，其原因在于药师在调剂处方时，若发现有超给药途径的处方，都会将其返回给处方医生修改处方后再调剂，从而避免了此超说明书用药类型。

表4 各年龄段、不同性别患者及不同职称医生处方超说明书用药情况及其风险相关性分析

3.3 门诊科室和药品的超说明书用药情况分析

本研究结果显示，超说明书用药现象较集中的药品主要在超说明书用药发生率相对较高的消化内科、妇产科、儿科等科室使用。经统计，其超说明书用药类型主要有超给药剂量、超给药频次、超年龄、超适应证、超禁忌证。超剂量给药主要是加大给药剂量，如戊酸雌二醇片（补佳乐）、黄体酮注射液、结合雌激素片（红丽来）、头孢呋辛酯分散片（协诺信）的给药剂量都至少超过药品说明书规定剂量的一倍；超给药频次主要是将每日单次给药改为多次给药，如泮托拉唑钠肠溶片（潘舒泰克）的说明书要求“每日早晨服用一片”，实际处方却均为“一日两次”；超年龄一般为儿科超说明书用药类型，如地氯雷他定分散片（芙必叮）、蒲地蓝消炎口服液的说明书指出“对12岁以下儿童患者的疗效和安全性尚未确定”，或说明书未提及儿童用药信息，但实际处方却用在12岁以下的儿童身上；超适应证主要是临床诊断与说明书适应证不符，如醋氯芬酸缓释片适应证为“骨关节炎、类风湿关节炎和强直性脊椎炎等引起的疼痛和炎症的症状治疗”，但有的医生用其治疗上呼吸道感染等；超禁忌证主要发生妇科，如戊酸雌二醇片（补佳乐）说明书要求孕妇禁用，但实际处方却用于部分孕妇的先兆流产临床诊断。对于上述药品所发生的超说明书用药类型，笔者就其用药依据咨询了该院的临床药师，对于包括超适应证在内的各种超说明书用药类型，医生们大多没有高质量循证医学证据的支持，而更多地是依赖于自己的临床用药经验。当某药物按照说明书剂量或给药频次其治疗效果不佳时，医生会尝试增加给药剂量或加大给药频次以提高疗效。然而有研究显示，增加剂量并不一定会显著提高疗效，不良反应却会随之增多[20]。而对于儿童、孕妇等特殊人群，因缺少临床研究资料使得说明书用药信息缺乏或不全，所以有时儿童患者处方会出现超年龄用药，孕妇有许多药因会对胎儿造成影响而禁用，但有时也会出现超禁忌用药的情况。总体看，该院有些超说明书用药是医生基于药物药理学特性及长期临床用药经验的总结，从治疗学角度存在一定合理性。但有些超说明书用药，如没有确切证据的超适应证用药（醋氯芬酸缓释片治疗胃炎），其安全性和疗效尚未建立或确定，存在较大安全风险，不应轻易采用。医师应在获得充分的证据支持基础上谨慎用药，才能确保患者安全，同时也减少自己执业风险。对于部分发生超说明书用药频率高的药品，医院应密切监测，并对其进行循证医学评价和干预，以促进患者安全用药。

3.4 各年龄段、不同性别患者处方及不同职称医生处方超说明书用药情况及其风险相关性分析

统计分析结果显示，该医院儿童组超说明书用药发生率和风险较其他年龄组高，其原因可能在于药品说明书目前普遍存在儿童用药信息或规格、剂型缺乏，医生为了治疗需要参照成人用药而出现超年龄或超适应证等情形。女性患者的超说明书用药发生率和用药风险均高于男性。经调查，其原因可能是来该院妇科就诊的患者较多，当今许多女性被不孕不育、低雌激素等妇科疾病困扰。医师为了达到治疗效果，倾向于参照不同的证据和经验，通过增加给药剂量、改变给频次或超适应证等超说明书用药方案对患者进行治疗。副高级、中级和初级职称医师的超说明书用药发生率和用药风险无显著性差异，但都明显高于正高级职称医师，该结果与文献报道不一致[13]。这可能是由于该院正高级职称的医生更倾向于严格按照说明书用药，以确保患者用药安全以及降低自身的执业风险，但这并不能得到该院职称越高的医生超说明书用药风险越低这样的结论。超说明书用药的风险因素可能是多方面的，诸如与各个医师所掌握的循证医学证据的多少、用药经验、处方习惯甚至执业冒险精神也不无关系。

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The survey and analysis of off-label drug use of outpatient prescriptions in one hospital

XU Mengdan1ZHOU Bixia1DANG Lijuan1WU Lijuan2FENG Zuosi3LIANG Tuan3
1.School of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou510006,China;2.Department of Pharmacy,the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province,Guangzhou 511447,China;3.Yangdong County Food and Drug Adiminstration,Guangdong Province Yangdong529900,China

Objective To survey and analyze the situation of off-label drug use of outpatient prescriptions in the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University.Methods The outpatient prescriptions of the hospital in 2012 were investigated by stratified random sampling,and compared with the drug instructions,the parameter indexes including frequency,component ratio,incidence rate and χ2test were adopted to statistically analyze the situation of off-label drug use.Results A total of 3000 prescriptions with 8208 medication administration records were sampled,and the incidence rates of off-label drug use of prescriptions and records were 10.37%and 4.33%respectively.Administration dosage(36.60%),administration frequency(24.14%),age(18.57%)and indications(15.92%)were the top 4 types of off-label drug use.The top 3 departments with highest incidence rates of off-label drug use in outpatient were Deparmtent of Gastroenterology(11.18%),Deparmtent of Obstetrics and Gynecology(7.95%)and Deparmtent of Pediatrics (5.36%).Pantoprazole Sodium Enteric-Coated Tablets(18.59%),Estradiol Valerate Tabletes(12.11%),Desloratadine Dispersible Tablets(8.45%)were the top 3 drugs with highest component ratios of the total off-label drug use.The children(2-＜12 years old)and female patients might have higher risk factors of off-label drug use(P＜0.05),and the incidence rate and risk of off-label drug use of the prescriptions prescribed by doctors with vice senior,intermediate and primary professional titles were significantly higher than those with senior professional title(P＜0.05).Conclusion The off-label drug use of outpatient prescriptions is common in the hospital and there may exist some safety risks.It is very necessary and urgent for us to establish and improve its related regulations.

Off-label drug use;Outpatient prescription;Survey and analysis:Odds ratio

R95

A

1673-7210（2014）01（a）-0100-05

2013-10-21本文编辑：程铭）

广东省农村信息化建设专项课题（编号201110 5215001）。

徐梦丹（1980.7-），男，湖南常宁人，硕士；研究方向：药事管理。