FGFR2基因多态性与乳腺癌易感性的Meta分析

周桃玉 朱柄铭 陈 崇 温旺荣

（广东省暨南大学第一附属医院，广东广州510630）

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FGFR2基因多态性与乳腺癌易感性的Meta分析

周桃玉 朱柄铭 陈 崇 温旺荣

（广东省暨南大学第一附属医院，广东广州510630）

目的 综合分析中国汉族女性成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptors2，FGFR2）基因rs2981582C/T、rs2981579C/T多态性与乳腺癌易感的相关性。方法 电子检索Pubmed、CNKI等数据库中FGFR2基因多态性与乳腺癌易感性相关所有病例对照研究，进行meta分析，并对各研究数据进行统计处理及异质性检验，发表偏倚评估，合并OR值及95%置信区间。结果 本文检索到符合要求的文献共12篇，10篇全文和2篇会议摘要，包括6126例病例和5329例正常对照，meta分析的结果表明rs2981582单核苷酸多态性中携带TT基因型的人群乳腺癌的患病风险增加30%（OR=1.30，95%Cl∶1.14-1.48），携带CT基因型的人群乳腺癌的患病风险增加16%（OR=1.16，95%Cl∶1.07-1.26），而携带CC基因型的人群患乳腺癌的风险却降低23%（OR=0.77，95%Cl∶0.71-0.83）；rs2981579单核苷酸多态性中携带TT基因型的人群乳腺癌的患病风险增加20%（OR=1.20，95%Cl∶0.95-1.51），携带CT基因型的人群乳腺癌的患病风险降低7%（OR=0.93，95%Cl∶0.77-1.13），而携带CC基因型的人群患乳腺癌的风险却降低13%（OR=0.87，95%Cl∶0.71-1.08）。结论 FGFR2基因多态性中TT基因突变型可能是中国女性患乳腺癌的危险风险因子。

Meta分析；成纤维细胞生长因子受体；基因；多态性；乳腺肿瘤

近年来，我国乳腺癌发病率逐年升高，且发病年龄呈年轻化趋势，严重威胁女性身心健康。因此，确定乳腺癌的病因，并及时建立起有效的预防、诊断方法，是目前迫切需要解决的问题。FGFR2成纤维细胞生长因子受体2基因(FGFR2)为一种酪氨酸受体位于第10号染色体上，约22个外显子，具有促进肿瘤始动细胞的自我更新的能力[1]。目前，全基因组关联研究已经证实FGFR2基因的单核苷酸多态性与乳腺癌易感性密切相关[2]，其可用来预测乳腺癌的侵袭性[3]，且与雌激素受体阳性乳腺癌相关性很大[4]，因而受到大家的重视。但因种间存在差异故国内外报道FGFR2基因rs2981579、rs2981582单核苷酸多态性与乳腺癌的风险性的研究所得出的结论不一，现就已发表的关于中国女性人群FGFR2基因rs2981579、rs2981582单核苷酸多态性与乳腺癌的风险性相关研究的病例对照研究进行meta分析，以明确它们的相关性。

1 对象和方法

1.1 文献检索

以“乳腺癌”，“FGFR2”，“多态性”关键词检索PubMed、CNKI、Medline、EMBASE，Cochrane Library等数据库。阅读标题和摘要评估各潜在相关研究并收入符合纳入标准的所有文章。

1.2 纳入标准

（1）在2000-2013年之间发表的所有随机对照研究；（2）研究对象为中国汉族女性（3）研究基因突变类型为C/T突变类型（4）以中文或英文形式出版；（5）明确标本含量，可得各种所需基因的数据；（6）重复发表选择最近发表的一篇。

1.3 排除标准

（1）综述；（2）研究非rs2981579、rs2981582的文章等。提取每篇文献资料包括：第一作者姓名、文献发表年份、研究地区、病例组对照组样本量、文献来源等。

1.4 统计分析

以OR值和95%可信区间为指标测定每一个研究结果的效应，分别对基因型CC、CT、TT进行分析，用Q统计量检验各个研究间的异质性，当P＜0.10是异质性检验有统计学意义，此时应采用随机效应模型进行meta分析。以Z统计量检验OR值，评估结果是否具有统计学意义，并以0.05为检验水准。采用Review Manager5.0软件绘制森林图，用Stata12.0软件绘制漏斗图，并进行Begg检验，评价发表偏倚。

2 结果

2.1 所研究文献特点

检索数据库后，通过阅读题目和摘要进行初筛，检索到相关文献33篇，其中4篇来自PubMed，29篇来自CNKI，排除不符合纳入标准及排除标准21篇后，最终12篇文章符合本文要求，包括10篇全文和2篇会议摘要；共涉及6126例乳腺癌患者和5329例对照样本，所有的文献均为病例对照研究。12篇文献中FGFR2基因2个多态性位点：rs2981582的病例和对照例数（见表1）、rs2981579的病例和对照例数（见表2）。

表1 FGFR2基因rs2981582多态性数据

表2 FGFR2基因rs2981579多态性数据

2.2 meta分析结果

2.2.1 CC基因多态性与乳腺癌易感性的关系 （1）异质性检验后的结果显示：rs2981582基因多态性各研究结果间无异质性(χ2=10.00，P=0.351)。所以meta分析采用固定效应模型进行分析；与对照组相比，发现CC基因型并不能增加乳腺癌发病的风险（OR=0.77，95% Cl∶0.71-0.83）见图1。（2）异质性检验后的结果显示：rs2981579基因多态性各研究结果间无异质性 (χ2= 3.15，P=0.53)。所以meta分析采用固定效应模型进行分析；与对照组相比，发现携带有CC基因型并不能增加乳腺癌发病的风险（OR=0.93，95%Cl∶0.76-1.15）见图2。

图1 rs2981582多态性CC基因型与乳腺癌易感性的关系

图2 rs2981579多态性CC基因型与乳腺癌易感性的关系

2.2.2 CT基因多态性与乳腺癌易感性的关系 （1）异质性检验后的结果显示：rs2981582基因多态性各研究结果间存在异质性(χ2=19.37，P=0.02)。所以meta分析采用随机效应模型进行分析；与对照组相比，发现CT基因型可增加乳腺癌发病的风险。（OR=1.16，95% Cl∶1.07-1.26）见图3。（2）异质性检验后的结果显示：rs2981579基因多态性各研究结果间无异质性 (χ2= 2.54，P=0.64)。所以meta分析采用固定效应模型进行分析；与对照组相比，发现CT基因型并不能增加乳腺癌发病的风险（OR=0.93，95%Cl∶0.77-1.13）见图4。

图3 rs2981582多态性CT基因型与乳腺癌易感性的关系

图4 rs2981579多态性CT基因型与乳腺癌易感性的关系

2.2.3 TT基因多态性与乳腺癌易感性的关系 （1）异质性检验后的结果显示：rs2981582基因多态性各研究结果间异质性检验结果无统计学意义 (χ2=14.89，P= 0.09)。所以meta分析采用固定效应模型进行分析；与对照组相比，发现TT基因型明显能增加乳腺癌发病的风险。（OR=1.29，95%Cl∶1.14-1.46）见图5。（2）异质性检验后的结果显示：rs2981579基因多态性各研究结果间无异质性(χ2=3.57，P=0.47)。所以meta分析采用固定效应模型进行分析；与对照组相比，发现TT基因型能明显增加乳腺癌发病的风险（OR=1.20，95%Cl∶0.95-1.51）见图6。

图5 rs2981582多态性TT基因型与乳腺癌易感性的关系

图6 rs2981579多态性TT基因型与乳腺癌易感性的关系

2.2.4 rs2981582多态性3种基因型间的比较 （1）CC基因型与CT基因型进行比较，研究结果间无异质性（χ2=14.15，P=0.12）采用固定效应模型进行分析，与CT相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病风险低（OR= 0.79，95%Cl∶0.73-0.87）。（2）CC基因型与TT基因型进行比较，研究结果间无异质性（χ2=10.19，P=0.34）采用固定效应模型进行分析，与TT相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病风险低（OR=0.69，95%Cl∶0.61-0.79）。（3）CT基因型与TT基因型进行比较，研究结果间存在异质性（χ2=18.14，P=0.03）采用随机效应模型进行分析，与TT相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病风险低（OR=0.86，95%Cl∶0.76-0.99）.

2.2.5 rs2981578多态性3种基因型间的比较 （1）CC基因型与CT基因型进行比较，研究结果间无异质性（χ2=2.86，P=0.58）采用固定效应模型进行分析，与CT相比，具有CC基因型的乳腺癌患者患病风险并不比CT基因型低（OR=0.99，95%Cl∶0.0.79-1.24）。（2）CC基因型与TT基因型进行比较，研究结果间无异质性（χ2=3.93，P=0.42）采用固定效应模型进行分析，与TT相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病风险低（OR= 0.83，95%Cl∶0.63-1.08）。（3）CT基因型与TT基因型进行比较，研究结果间存在异质性（χ2=3.25，P=0.52）采用固定效应模型进行分析，与TT相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病风险低（OR=0.84，95%Cl∶0.66-1.07）2.3 发表偏倚结果

以OR值的对数为横坐标，以logor值的标准误为纵坐标绘制漏斗图。Rs2981582基因多态性的CC、CT 和TT基因型的研究均基本对称，CC基因型的各研究均在可信限内，CT基因有两个研究落在可信区间之外，TT基因型有一个研究落在可信区间之外；CC、CT、TT基因型的Begg检验结果分别是Pr＞|z|=0.180、Pr＞| z|=0.371和Pr＞|z|=0.655，表明无明显的发表偏倚存在。Rs2981578基因多态性CC、CT、TT基因型的各研究也基本对称，且所有研究均在可信区间范围内，CC、CT、TT基因型的Begg检验结果分别是Pr＞|z|=1.00、Pr＞|z|= 1.00、Pr＞|z|=0.86，表明均无明显发表偏倚。

3 讨论

目前有关FGFR2基因多态性与乳腺癌易感性之间关系的研究结果中所得出的结论有所不同，有的研究结果表明FGFR2基因多态性能增加乳腺癌患者的患病风险性[17-18]，也有研究所得出的结果完全相反，认为FGFR2基因多态性可为乳腺癌的一种保护性因子[19]。全基因组关联研究已证实FGFR2基因内部固有多态性与乳腺癌风险性密切相关，而FGFR2基因多态性与乳腺癌致癌机制之间的关系还未彻底阐明。但有研究结果显示FGFR2基因多态性与月经初巢年齡、家族性乳腺癌、生育史[20]等已知的乳腺癌风险因子存在重要交互作用，并且表明通过评估这种交互作用，对阐明乳腺癌的致癌机制具有重要意义。

图7 为rs2981582多态性发表偏倚的漏斗图

图8 为rs2981578多态性发表倚的漏斗图

本文共纳入12篇文章，10篇全文和2篇会议摘要涉及病例6126例病例和5329例正常对照。Meta分析结果显示：（1）rs2981582单核苷酸多态性中的携带CC基因型的人群患乳腺癌的发病风险降低了23% （OR=0.77，95%Cl∶0.71-0.83）可认为其为一种保护性因子；而携带CT基因型的人群乳腺癌患病风险增加了16%（OR=1.16，95%Cl∶1.07-1.26），可认为是一种致病危险因子；携带TT基因型的人群乳腺癌患病风险增加了30%（OR=1.30，95%Cl∶1.14-1.48），可认为是一种致病危险因子；与携带CT基因型的人群比较，携带CC基因型乳腺癌患患病风险降低了21%（OR= 0.79，95%Cl∶0.73-0.87）；与携带TT基因型的人群相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病风险降低了14% （OR=0.86，95%Cl∶0.76-0.99）；说明CC基因型为一种保护性因子，而CT和TT基因型为一种致病危险因子，且携带TT基因型的人群患乳腺癌患的风险高于携带CT基因型的人群。（2）rs2981579单核苷酸多态性中的携带CC基因型的人群患乳腺癌的发病风险降低了13%（OR=0.87，95%Cl∶0.71-1.08）可认为其为一种保护性因子；而携带CT基因型的人群乳腺癌患病风险降低了7%（OR=0.93，95%Cl∶0.77-1.13），可认为是一种保护性因子；携带TT基因型的人群乳腺癌患病风险增加了20%（OR=1.20，95%Cl∶0.95-1.51），可认为是一种致病危险因子；与携带CT基因型的人群比较，携带CC基因型乳腺癌患患病风险降低了1%（OR= 0.99，95%Cl∶0.0.79-1.24）；与携带TT基因型的人群相比，具有CT基因型的乳腺癌患患病风险降低了16% （OR=0.84，95%Cl∶0.66-1.07）；与携带TT基因型的人群相比，具有CC基因型的乳腺癌患患病风险降低了17%（OR=0.83，95%Cl∶0.63-1.08）；说明CC、CT基因型为一种保护性因子，两者对乳腺癌的作用没有差别，而TT基因型为一种危险因子。因存在种族地域及其它因素区别，故本文所得结果与有些研究结果不同。但本文客观显示FGFR2基因两个单核苷酸多态性各类型与中国汉族女性乳腺癌患病风险之间的相关性，具有一定的意义。不过还需进一步加大样本例数，扩大地区范围，以便对FGFR2基因多态性与乳腺癌易感性深入研究。

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