孟鲁司特钠对毛细支气管炎患儿血嗜酸性粒细胞趋化因子和干扰素γ的影响及其意义

邱锐琴，乔 木，苏 颖

(河北省秦皇岛市第一医院儿科，河北 秦皇岛 066000)

毛细支气管炎是最常见的导致2岁以下婴幼儿住院的呼吸道感染性疾病，同时也是儿童时期发生哮喘的危险因素。可由不同的病原体引起，其中最常见的是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)。目前认为有大量细胞因子和炎症介质参与发病，半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs)是其中重要炎性介质之一[1]，它可以诱导气道嗜酸性粒细胞(eosinophils,EOS)的聚集活化，嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)作为EOS的特异性趋化因子，可使EOS向炎症部位移动，引起气道上皮细胞损伤，导致气道高反应性的形成[2]，临床表现为喘息反复发作。Th1/Th2系统失衡是哮喘的主要发病机制，毛细支气管炎与其类似。干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)是Th1亚群的代表因子，其有利于Th1 细胞的分化,而抑制Th2 的分化[3],参与毛细支气管炎的炎症免疫过程。孟鲁司特钠作为一个可口服的白三烯受体拮抗剂目前已广泛应用于临床，Han等[4]研究发现孟鲁司特钠能使初次感染RSV的成年和幼鼠IFN-γ产生增加，减轻气道高反应性和气道炎症。本研究旨在探讨毛细支气管炎患儿血eotaxin和IFN-γ的变化以及孟鲁司特钠对这2种细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2009年1月—2011年1月在河北省秦皇岛市第一医院儿科住院的RSV毛细支气管炎患儿90例，均符合《实用儿科学》(7版)毛细支气管炎的诊断标准[5]。患儿经鼻咽分泌物免疫荧光法检测RSV抗原均阳性，其中男性48例，女性42例；年龄2～24个月，平均(12.2±1.3)个月。随机分为2组，观察组及常规治疗组。观察组45例，男性25例，女性20例，年龄2～20个月，平均(13.1±0.8)个月。常规治疗组45例，男性24例，女性21例，年龄4～24个月，平均(11.5±1.8)个月。均为首次发病确诊及排除伴湿疹和(或)哮喘、过敏性鼻炎等过敏征候群家族史者，全部病例排除先天性心脏病、肺门淋巴结结核、免疫缺陷及支气管异物等疾病。均无个人和家族病史，均获得家长知情同意，并得到医院伦理道德委员会许可，所有病例入选前1个月未应用过全身糖皮质激素，1周内未使用抗组胺等抗过敏药物，近4周无呼吸道感染及用药史。研究中均剔除用药期间出现呼吸道感染或其他疾病者，病情加重应用茶碱、全身糖皮质激素等者，继发霉菌感染者，出现肝肾功能损害等不良反应。选择同期儿科门诊体检健康儿童45例作为正常对照组，男性20例，女性25例，年龄2～24个月，平均(12.5±1.3)个月。3组性别、年龄、体质量差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患儿均采用相同的常规治疗方法，包括抗病毒，止咳祛痰，布地奈德混悬液、异丙托溴铵、沙丁胺醇等雾化吸入，气道阻塞严重者吸痰、吸氧，必要时应用抗生素。观察组在上述基础上加用孟鲁司特钠4mg(杭州默沙东制药有限公司生产，规格5mg，批号20070918)，每晚1次口服。疗程均为7d。

1.2.2 观察指标：对于入选的患儿在治疗前(即入院次日清晨)和治疗1周后分别采取周围静脉血，健康对照组一次性采血，采用酶联免疫吸附测定法检测血标本eotaxin、IFN-γ，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司，严格按说明书进行操作。

1.2.3 疗效判断标准：治愈，治疗l周，体温降至正常，咳嗽、喘憋症状消失，气促缓解，肺部哮鸣音和啰音消失；好转，治疗1周，咳嗽、喘憋症状减轻，气促缓解，肺部哮鸣音和啰音减少；无效，治疗1周以上，症状和体征均无好转[6]。

2 结 果

2.1 Eotaxin与IFN-γ水平变化：治疗前观察组、常规治疗组血eotaxin均高于正常对照组，血清IFN-γ水平均低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；而观察组与常规治疗组间eotaxin和IFN-γ的水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组和常规治疗组eotaxin水平均下降，IFN-γ水平明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与正常对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

GroupsEotaxinBeforeAfterIFN-γBeforeAfterMontelukast91.52±10.4757.10±7.0811.50±2.3720.10±2.96Conventional treatment93.30±13.4468.40±7.9711.70±1.9516.80±2.29Control49.30±10.4049.30±10.4022.30±4.3522.30±4.35 F46.67512.46640.4666.976 P0.0000.0000.0000.004

2.2 临床疗效、症状和体征消失时间及住院时间比较：观察组总有效率97.8%，优于常规治疗组的80.0%，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组症状体征消失时间及住院时间均短于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2～3。

表2 2组临床疗效比较Table 2 Comparison in clinical efficacy between two groups (n=45，n，%)

*P<0.05vsconventional treatment group by χ2test

GroupsCoughAsthmaSignsLength of hospital stayMontelukast6.10±0.993.60±0.696.30±0.948.30±1.16Conventional treatment7.20±0.924.30±0.677.50±0.8512.40±1.84 t2.5692.2782.9795.966 P0.0190.0350.0080.001

3 讨 论

众所周知,毛细支气管炎是一种小儿常见的下呼吸道感染,白三烯即是众多参与发病的炎症介质中的一员。已知孟鲁司特钠能竞争性拮抗白三烯D4与CySLTs受体的结合，抑制炎症介质和细胞因子的释放，减轻气道变态反应性炎症。在毛细支气管炎的发病过程中EOS起着非常重要的作用，而eotaxin是EOS的特异性趋化因子，可使其激活并诱导脱颗粒，产生氧自由基、白三烯和EOS神经毒素等，从而导致呼吸道上皮细胞的损伤和气道高反应的形成。国内有研究[7]显示，孟鲁司特钠通过减少eotaxin的合成，从而抑制EOS在气道的聚集而起到治疗支气管哮喘的作用。毛细支气管炎与支气管哮喘发病机制相似，本研究应用孟鲁司特钠治疗后，eotaxin下降水平较常规治疗组更明显，提示孟鲁司特钠可能与哮喘治疗中作用类似，通过抑制eotaxin的产生，从而改善毛细支气管炎患者的气道高敏状态。

在毛细支气管炎急性发作期，由Th2细胞分泌的白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素6等细胞因子水平增高，而Th1细胞分泌的白细胞介素2、IFN-γ、转化生长因子β等细胞因子降低，临床出现咳嗽、喘憋、气急等气道炎症和高反应性的表现。本研究结果显示，RSV毛细支气管炎患儿急性期IFN-γ水平明显降低，恢复期IFN-γ水平与正常对照组差异无统计学意义，显示动态变化过程。Legg等[8]研究亦发现 IFN-γ早期就参与毛细支气管炎的炎症免疫过程。孟鲁司特钠治疗哮喘的作用机制与纠正Th2的过度极化、上调Th1方向的分化、恢复Th1/Th2的平衡有关[9]。IFN-γ可抑制首次感染RSV的小鼠肺内Th2细胞的分泌以及随后炎症介质的产生，阻止嗜酸性粒细胞在肺内聚集[10]。本研究结果显示观察组应用孟鲁司特钠后IFN-γ的水平较常规治疗组升高明显，与Han等[4]的动物实验结果相符。提示孟鲁司特钠可能通过诱导IFN-γ的产生增加，减轻炎症，从而降低气道高反应，达到缓解症状的目的。但两者之间的具体作用机制尚需进一步研究。

国外研究[11]表明，在RSV感染的支气管炎患儿鼻灌洗液中IFN-γ水平明显高于正常对照组，而其与eotaxin的水平呈正相关。表明IFN-γ在RSV支气管炎嗜酸性粒细胞的炎症反应中可能起重要作用。此外，eotaxin可被炎症因子IFN-γ所激活[8]，而在本研究中，毛细支气管炎患儿急性期eotaxin增加，IFN-γ降低，恢复期前者降低，后者有所升高，二者水平并无一定相关性，eotaxin与IFN-γ在毛细支气管炎中的相互作用及关系仍有待探讨。毛细支气管炎免疫异常是发展为支气管哮喘的一个重要因素，且近年有上升趋势，及早干预可能会降低发展为支气管哮喘的几率。本研究发现应用孟鲁司特钠可降低气道eotaxin水平，减轻炎症介质浸润，使IFN-γ的产生增加，减轻气道痉挛，降低气道高反应性，从而缓解喘息症状，是治疗毛细支气管炎的一种有效方法，对降低远期哮喘发病率可能有一定意义。

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