多巴胺及多巴胺系统在阿片类毒品成瘾中的作用

杨黎华

(云南警官学院，云南·昆明 650223)

阿片类毒品包括鸦片、吗啡、海洛因、哌替啶、美沙酮等，是全球范围内被滥用的三大毒品之一，我国登记在册的230万吸毒人员中，绝大部分吸食阿片类毒品。吸毒成瘾是一种慢性复发性脑疾病，阿片类毒品成瘾会导致大脑某些部位的神经元发生适应性变化，包括神经元机能和形态的改变，从而导致神经细胞的结构和功能发生代偿性改变，最终达到病理状态的平衡。多巴胺是机体大脑内的一种重要的神经递质，与多种毒品的成瘾密不可分，在阿片类毒品如海洛因、鸦片成瘾中，多巴胺和多巴胺系统起到了非常重要的作用，本文对多巴胺及多巴胺系统在阿片类毒品成瘾中的作用做一综述。

一、多巴胺及在阿片类毒品成瘾中的作用

多巴胺 (Dopamine，DA)是大脑内一种重要的神经递质，属于儿茶酚胺类神经递质。DA主要负责大脑的情欲、感觉，将兴奋及开心的信息传递。胞质中合成的DA75%左右储存在多巴胺能末梢的囊泡里，当神经冲动时，可以刺激DA的释放。神经末梢释放的DA作用于受体发挥作用后通过被突触前膜重摄取、被突触后膜摄取、在突触间隙降解代谢等方式失活。

毒品成瘾，是通过外源性的毒品，使DA的自我调控失衡，DA含量骤然增加，而使人产生欣快感。毒品成瘾后突触间隙DA变化出现双重性，当停止毒品使用时，神经细胞外DA低于正常水平，出现一系列戒断症状，此时需要继续使用毒品才能维持平衡状态，表现为药物的负性强化效应;出现与滥用药物相关的情景及暗示时，如看到以前吸毒时的环境，相似的场景或曾经使用过的药物时，大脑内的DA水平增加，表现为条件性奖赏作用 (正性强化)，这两种情况都是导致对毒品产生渴求和戒毒后复吸的重要原因。

大量的研究表明，DA参与了阿片类毒品成瘾的形成和强化过程，长期滥用海洛因、鸦片等阿片类毒品使脑内DA的代谢重新达到一个新的平衡，海洛因可以通过非自然奖赏效应引起伏隔核和前额叶皮层的DA能神经末梢向突触间隙释放DA。阿片类毒品作用于中脑边缘DA神经通路中的DA能神经元，导致DA释放增加，和脑内DA受体结合完成奖赏效应。当失去阿片类毒品刺激时，DA能神经末梢释放DA的数量减少，出现戒断症状，驱使滥用者寻找海洛因刺激，使机体重新建立DA代谢保持平衡。另外，阿片类毒品作用于γ－氨基丁酸能 (GABA)神经元产生间接药物强化效应，其机理是通过GABA能神经元上的μ阿片受体的介导，抑制GABA能神经元，解除其对腹侧被盖区 (ventral tegmental area，VTA)内的DA神经元的抑制，使得DA神经元的活性增加，从而激活中脑内VTA DA能神经元，使DA明显升高而产生奖赏效应。虽然吗啡戒断后焦虑小鼠脑组织DA含量明显升高，但是小鼠脑内的DA递质可能没有直接参与吗啡戒断后焦虑的形成。

二、多巴胺系统及在阿片类毒品成瘾中的作用

人类大脑中脑－边缘系统存在着一个能产生快感的系统称为奖赏系统。中脑－边缘系统中多巴胺奖赏回路是使用毒品后产生奖赏效应的神经解剖学基础。

大脑内的DA神经元种类较多，由A8－A16细胞群组成。其中，中脑DA能神经元包括A8－A10细胞群，主要分布在VTA;间脑DA能神经元主要是Al1－A15细胞群，分布于下丘脑;端脑嗅球DA能神经元为A16细胞群，属于中间神经元;此外脊髓中也有DA阳性细胞。脑内DA能神经元发出三大神经纤维束，形成三条主要的DA通路:黑质纹状体通路、中脑－皮质通路和中脑－边缘通路。中脑－边缘系统中DA奖赏回路是产生毒品奖赏效应主要部位。VTA是DA神经元集中的重要神经核团之一，始于VTA的DA神经纤维上行路经内侧前脑束，可投射至NAc、杏仁核 (Amy)、嗅结节 (OT)、纹状体、PFC、海马 (Hip)等与情绪、学习和记忆密切相关的神经核团，称为中脑边缘DA系统。DA系统是影响个体药物成瘾易感性差异的重要神经基础，尤其是NAc和PFC区正中缘和正中皮质的DA通路。DA系统与行为敏化相关，主要是由VTA内DA神经细胞放电活动增加，神经细胞突触末梢DA释放增强;或是大脑VTA内的AMPA谷氨酸受体表达量增加，使得神经元对谷氨酸受体的反应出现强化效应。

阿片类毒品作用于DA系统，可以促进脑内DA的释放。将阿片类毒品海洛因或吗啡直接注入大脑VTA，可增加NAS区神经元DA的释放，阿片类毒品及其他与μ阿片受体有较强的亲和力的物质都可以提高机体大脑NAS区域神经突触中DA的浓度。阿片类毒品产生身体依赖与精神依赖与DA系统密不可分。蓝斑区是阿片类毒品产生身体依赖以及停药后出现戒断症状最重要的神经系统解剖基础，研究发现大脑内DA通路在阿片类毒品出现戒断症状反应中也起到一定作用，所以DA系统参与了阿片类毒品戒断症状的表达①García－Pérez D，López － Bellido R，Rodríguez RE，Laorden ML，Núez C，Milanés MV.Dysregulation of dopaminergic regulatory mechanisms in the mesolimbic pathway induced bymorphine?and?morphine?withdrawal.Brain Struct Funct.2014 Apr 5。阿片类毒品引起的精神 (心理)依赖与DA系统关系密切，主要调控部位为神经系统VTA－NAS通路。

三、DA转运蛋白及在阿片类毒品成瘾中的作用

DA转运蛋白 (DAT)，是DA系统的重要成员，是位于神经元突触前膜上的跨膜蛋白，属于Na+/Cl－依赖型转运蛋白家族成员，DAT的功能是介导DA在突触间隙的再摄取，即将突触间隙中的DA重新摄入突触前胞质内，起到终止DA的生理效应。所以DAT在确定DA持续时间和作用的强度方面起着核心的作用。

研究发现海洛因使用大鼠模型破坏大脑纹状体DA能神经元的功能，DAT的数量、密度、分布和活性减低，发现在给予吗啡注射6天时即出现NAc区DAT水平下降，而采用吗啡慢性处理大鼠，发现NAc区DAT的表达在戒断初期先降低，后期有所升高。研究恒河猴急性使用吗啡后，大脑纹状体DAT的变化，发现急性使用吗啡造成抑制恒河猴纹状体DAT的功能，同时，也有研究发现在慢性吗啡、海洛因依赖对大鼠纹状体DA转运蛋白功能下降，说明纹状体中的巴胺转运蛋白的功能是评价吗啡成瘾的一个指标。DA和D2受体的结合，加速了纹状体DA转运蛋白的分解。作为反馈效应的一部分，DAT功能下调响应了DA浓度的升高，导致了更高的DA水平②Ying Liu，et al.Dopamine transporter availability in heroin－dependent subjects and controls:longitudinal changes during abstinence and the effects of Jitai tablets treatment.Psychopharmacology，November 2013，?230:235 －244.。同时，也发现DA转运蛋白基因敲除小鼠显示了更强的吗啡奖赏反应。DAT的作用是从细胞外摄取DA到突触前末梢，由于DAT功能降低，导致细胞外空间的积累DA水平，从而激活中脑边缘通路，使奖赏效应更强烈，所以纹状体吗啡DAT功能的下调在吗啡成瘾行为中发挥了一定的作用。还有研究表明，缺乏DAT降低了DA浓度的水平，并增加DA在细胞间质的水平，同时也减少了D2受体水平和其mRNA的表达，减弱D2受体和其激动剂的亲和力。这些研究支持都DAT通过直接或间接的机制，能调节DA水平和DA能神经系统。因此，吗啡损害纹状体DAT功能，可以抑制整个DA系统。此外，吗啡还可以加速DAT功能的下调，这可能是为什么吗啡、海洛因具有高成瘾性效果的原因之一。

四、DA受体及在阿片类毒品成瘾中的作用

DA受体是DA系统的重要组成部分，DA对机体的作用主要是通过DA受体介导的，DA受体在多种毒品成瘾性的中起着重要作用。阿片类毒品通过机体大脑内DA受体影响神经细胞的信号转导通路，进一步影响基因的表达。DA受体是与G蛋白偶联的有7个跨膜区域组成的受体，属于G蛋白偶联受体家族成员，到目前为止，已发现5种类型的 DA受体，D1、D2、D3、D4、D5，可分为两大类:D1类和 D2类。D1类受体包括D1和D5受体，位于神经元突触后，与激动型Gs蛋白相结合，主要作用是激活酰苷环化酶及增高环腺苷酸含量，参加与感觉成分有关的强化反应。D2类受体包括 D2、D3和 D4受体，在神经元突触前后都有分布，其生理作用是与腺苷酸环化酶负性耦联或无作用。而D2类受体与拮抗型Gi蛋白结合，抑制酰苷环化酶及降低cAMP含量，可能更多地与成瘾过程中的运动行为有关。不同亚型的DA受体，由于其分布和生理功能的差异，在毒品成瘾产生的奖赏效应中其作用也不尽相同。

D1和D2受体在毒品成瘾产生的奖赏作用、强化效应、活动增强、行为敏化等方面都有重要的作用。D1受体主要分布于大脑内纹状体、伏隔核、嗅球、下丘脑，在边缘系统、丘脑中也有部分分布，是大脑内分布非常广泛的受体。D1受体是阿片类毒品产生奖励的关键基础，D1受体基因敲除小鼠出现正常吗啡的位置偏好，D1受体可介导阿片类毒品产生的依赖记忆，从而导致复吸行为①Ting－A－Kee R，Mercuriano LE，Vargas－Perez H，George SR，van der Kooy D.Dopamine D1 receptors are not critical for opiate reward but can mediate opiate memory retrieval in a state－dependent manner.Behav Brain Res.2013 Jun 15;247:174 －177.。海洛因依赖大鼠大脑NAc区D1受体的密度显著性增加，表明阿片类药物成瘾过程中NAc区D1受体功能适应性上调。D2受体可作用于电压依赖性的钙通道，抑制递质释放或产生其他效应，还可能参了导致接触毒品易感性的冲动行为，之前的研究也表明DA受体在冲动性行为和吸毒易感性中起了重要作用。D2受体属于奖赏系统受体，与人类产生愉悦心情及幸福的情感有着密切的关系，现已证明D2受体与毒品依赖产生的奖赏刺激和敏感性降低之间有着密切关系。机体由于个体差异出现的药物易感性差异与中脑边缘DA系统中的D2受体和DAT表达有密切关系，实验证明，采用吗啡处理后出现D2受体及DAT低表达，可能是机体对药物产生易感性的影响因素之一。脑区内D2受体表达降低会导致DA系统效率降低，需要通过反复使用该毒品，刺激中脑皮质边缘，引起DA水平的升高来产生代偿效应，从而强化药物依赖的形成和保持。通过大脑NAc中的D2受体，可阻止由阿片受体拮抗剂纳洛酮诱发的戒断症状;而阻断阿片成瘾动物大脑NAc区域的D2受体，可诱发产生身体戒断症状，说明NAc中D2受体与停止使用阿片类毒品产生的戒断症状密不可分。NAc的Dl、D2受体及在腹侧背盖区的Dl受体在小鼠吗啡行为敏华过程中发挥着重要作用②Reisi Z，Bani－ArDAlan M，Zarepour L，Haghparast A.Involvement of D1/D2 dopamine receptors within the nucleus accumbens and ventral tegmental area in the development ofsensitization to antinociceptive effectof?morphine.Pharmacol Biochem Behav.2014，3，118:16－21.。虽然D1类与D2类受体在结构功能、分布等方面具有显著差异，其在生理过程中发挥各自的作用，甚至是相反的作用，但是从在整体上来说，却表现出协同作用。

D3受体选择性地在中脑边缘奖赏通路中高度表达，参与了毒品成瘾的强化作用①Paterson NE，Vocci F，Sevak RJ，Wagreich E，London ED.Dopamine D3 receptors as a therapeutic target for methamphetamine dependence.Am J Drug Alcohol Abuse.2014，40(1):1－9.。采用D3受体激动剂可以抑制阿片类毒品引起的运动增强的效应，延缓阿片类毒品耐受形成，但不能改变阿片类毒品形成躯体依赖的特征，说明D3受体主要与阿片类毒品引起的运动增强有关，与阿片类毒品产生躯体依赖，出现戒断症状无关。

机体大脑D4受体基因具有多样性的特征，所以导致D4受体具有多态性。采用敲除小鼠大脑的D4受体，会导致小鼠基础活动下降，说明D4受体与机体的基础活动密切相关。实验证据表明，DA D4受体和μ阿片受体的相互作用，改变大鼠阿片肽mRNA的表达水平，可以改变由吗啡处理导致的大鼠尾壳核阿片肽系统的变化②Gago B，Fuxe K，BrenéS，Díaz－Cabiale Z，Reina－Sánchez MD，Suárez－Boomgaard D，Roales－Buján R，Valderrama－ Carvajal A，de la Calle A，Rivera A.Early modulation by the dopamine D4 receptor of morphine－induced changes in the opioid peptide systems in the rat cauDAte putamen.J Neurosci Res.?2013 Dec;91(12):1533 －1540.。

基因组研究发现DA D5受体基因位点多态性与药物滥用易感性之间存在显著关系。实验证明DA转运蛋白的活力和苏氨酸磷酸化水平受D5DA受体调控③Hayashizaki S，et al.Methamphetamine?increases locomotion and?dopamine?transporter activity in?dopamine?d5 receptor－ deficient mice.PLoS One.?2013 Oct14;8(10)。。

五、结语

阿片类物质滥用及成瘾是我国及全世界目前面临的严重的公共卫生问题，当前还没有有效的方法彻底治疗阿片类物质成瘾。阿片类物质成瘾机理复杂，但是与大脑内多巴胺水平、多巴胺受体及转运体有着密切的关系，研究清楚多巴胺系统在阿片类物质成瘾中的作用，可以寻找治疗阿片类物质成瘾的有效靶点，阿片类物质治疗有望取得突破。