放射性核素肝胆显像在新生儿阻塞性黄疸诊断中的应用进展

齐永帅(综述),李贵平(审校)

(南方医科大学南方医院核医学科,广州 510515)

新生儿阻塞性黄疸最常见的原因是新生儿肝炎综合征(neonatal hepatitis syndrome,NHS)和先天性肝外胆管闭锁(extrahepatic biliary atresia,EHBA)，占50%～70%[1]。EHBA是一种新生儿及婴儿期胆管系统的畸形发育，发病率为1/10000，主要治疗手段为早期手术，最佳时间为6～8周，超过2个月肝脏会不可逆性严重损害。有研究报道，EHBA术后10年生存率与手术时年龄密切相关，60 d前为74%，90 d后为19%，120 d后为0%[2]。NHS经利胆、护肝、抗病毒综合药物治疗后多数预后良好，不需手术治疗。而放射性核素肝胆动态显像具有无创伤、简便、灵敏的优点，是目前公认的有效鉴别EHBA与NHS的检查方法之一[3]。因此，EHBA如能早期检出并进行手术治疗可明显改善预后，对提高患儿生存率具有重要意义。

1 肝胆显像剂的显像原理

99Tcm标记的肝胆显像剂经静脉注入受试者体内，在血液中与白蛋白结合并被运送至肝脏，肝细胞外的窦状隙处有四种转运体，其中有机阴离子转运因子2是肝细胞窦状隙膜和胆管侧膜上的转运体，后者是胆盐和胆红素的载体，而显像剂被肝脏多角细胞摄取后均匀分布于肝脏，在肝内与白蛋白分离后进入类似于胆红素的代谢途径，随肝细胞形成的胆汁分泌到毛细胆管，然后逐渐汇集于左右胆管、肝总管、胆囊、胆总管，最后经十二指肠大乳头，排至肠道，使胆管系统及肠道显影[4]。

2 99Tcm标记的肝胆显像剂

2.1吡哆氨基类复合物 自1974年Baker首次报道用99Tcm-吡哆醛谷氨酸作胆管系统显像以来，目前已有多种99Tcm-吡哆氨基类化合物出现，包括99Tcm-吡哆醛亮氨酸和99Tcm-吡哆-5-甲基色氨酸(99Tcm-pyridoxyl-5-methyl tryptophan,99Tcm-PMT)，其中99Tcm-PMT的肝摄取率、胆汁排泄和尿中排出量均比较理想[5]。

2.2乙酰苯胺亚胺二乙酸类化合物 自1975年Harvey等[6]报道99Tcm-邻位二甲基乙酰苯胺亚胺二乙酸作为胆管系统显像剂以来，相继又有邻位二乙基乙酰苯胺亚胺二乙酸(99Tcm-diethyl iminodiacetic acid,99Tcm-EHIDA)、99Tcm-邻位二异丙基乙酰苯胺亚胺二乙酸(99Tcm-diisopropyl iminodiacetic acid,99Tcm-DISIDA)和99Tcm-对位异丙基乙酰苯胺亚胺二乙酸等作为胆管系统显像剂报道[7-9]，其中99Tcm-EHIDA、99Tcm-DISIDA、99Tcm-甲溴菲宁(99Tcm-mebrofenin)最为常用。

3 99Tcm标记肝胆显像剂的临床应用现状

3.199Tcm-PMT显像剂 高明太等[10]以99Tcm-PMT对28例持续性黄疸婴儿应用双探头单光子计算机断层扫描仪(single photon emission computed tomography,SPECT)进行肝胆显像，诊断EHBA的灵敏度为100%，特异度为94.4%，假阳性率为5.56%(1/18)。假阳性的原因可能与肝细胞受损、肝内胆汁淤积有关。陈明等[11]以99Tcm-PMT及99Tcm-EHIDA显像剂对85例渐进性黄疸、灰白色粪便的患儿进行SPECT显像，结果表明诊断EHBA的灵敏度为100%，特异度为91.95%。与99Tcm-EHIDA检查相比较，99Tcm-PMT主要特点为受血清胆红素值的影响较小，灵敏度高。

3.299Tcm-EHIDA显像剂 有文献报道，肝胆平面显像诊断EHBA的灵敏度为100%，特异度为64.3%，准确度为85.6%；诊断NHS的灵敏度为80.5%，特异度为92.3%，准确度为89.4%[12]。Esmaili等[13]报道，以24 h内肠道中有无放射性分布作为诊断EHBA依据时，则单纯99Tcm-EHIDA肝胆平面显像对EHBA的诊断灵敏度较高(97%)，但特异度低(60%)，假阳性率为24%～40%，其原因主要是部分NHS患儿肠道中无放射性分布。

苯巴比妥钠介入后的肝胆动态平面显像是临床常用的减少诊断EHBA假阳性的方法。其原理为[14]：苯巴比妥钠有诱导肝细胞微粒体增加葡萄糖醛酸转移酶的生成，增加未结合胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，从而增加肝脏清除胆红素的功能；增加肝细胞内Y蛋白水平及增加肝细胞膜通透性，而增加肝细胞摄取未结合胆红素的能力，增加胆汁分泌的作用，最终达到增加放射性核素排出量的目的。传统方法是对常规核素肝胆显像24 h内仍未出现肠道显影者，口服苯巴比妥钠[5 mg/(kg·d)]1～2周，再次按同样的方法行肝胆动态平面显像，如24 h内肠道中出现放射性则诊断为NHS；如果24 h内肠道中未见放射性显影，则诊断为EHBA。但有学者认为此法会延长患儿诊断和治疗的时间[15]。

侯先存等[16]对58例持续性阻塞性黄疸新生儿于初次行平面显像前7 d口服苯巴比妥钠[5mg/(kg·d)]，结果确诊为EHBA的24例患儿全部检出；34 例NHS患儿中29例被检出，5例误诊为EHBA。诊断EHBA的灵敏度、特异度和准确度分别为100%、85.3%和91.4%；诊断NHS的灵敏度、特异度和准确度分别为85.3%、100%和91.4%；并认为苯巴比妥钠介入99Tcm-EHIDA肝胆显像能较准确、早期鉴别诊断EHBA与NHS。也有报道对138例持续性黄疸患儿行肝胆平面显像的同时加做断层显像[17],结果表明：肝胆平面显像诊断EHBA的灵敏度、特异度和准确度分别为82.1%、59.6%和65.9%，诊断NHS的灵敏度、特异度和准确度分别为59.6%、82.1%和65.9%；肝胆断层显像诊断EHBA的灵敏度为100.0%、特异度为75.7%、准确度为82.6，诊断NHS的灵敏度、特异度和准确度分别为75.7%、100%和82.6%。肝胆断层显像在灵敏度、特异度和准确度方面均显著高于平面显像，假阳性率也显著低于平面显像，且缩短了诊断的时间。

国内有报道，99Tcm-EHIDA肝胆显像联合粪便标本放射性测定，结果发现SPECT联合粪便放射性测定诊断EHBA的灵敏度为100%，特异度可提高至84.21%，联合检测明显提高了诊断的敏感性和特异性，但是仍然出现了15.79%(3/19)的假阳性率，考虑与患儿肝细胞功能受损严重及胆汁淤积有关[18-19]。

Charearnrad等[20]将进行肝胆显像的95例持续阻塞性黄疸患儿分为三组：第1组在显像前应用苯巴比妥钠[5mg/(kg·d)]至少5 d，第2组在显像前应用苯巴比妥钠[5mg/(kg·d)]或不足5 d，第3组为不应用苯巴比妥钠，结果三组患儿肝胆动态显像诊断EHBA的准确度分别为72.92%、89.66%和100.00%，因此认为没必要在显像前应用苯巴比妥钠药物，因为后者可延缓EHBA的诊断和治疗的时间。

3.399Tcm-DISIDA显像剂 周国祥[21]以99Tcm-DISIDA为显像剂对13例持续性黄疸新生儿进行肝胆平面显像，以24 h内肠道有无放射性分布作为判断标准，检出先天性胆管闭锁1例，NHS 12例；随着血清胆红素值>342 μmol/L(200 mg/L)，显影剂从尿液中排泄量增加，以致在高胆红素血症时出现肾影和膀胱影，影响诊断的准确性。

Sevilla等[22]对94例高直接胆红素血症新生儿进行99Tcm-DISIDA肝胆显像，注射显像剂首次平面显像60 min内肠道具有放射性分布14例，未检测到放射性分布80例，而80例患儿4～6 h分别单独进行肝胆平面及SPECT显像，诊断EHBA的灵敏度、特异度和准确度分别为100%、67%和75%以及100%、90%和93%；其中有11例患儿是苯巴比妥钠药物介入后，诊断EHBA的特异度为97%、准确度为98%。结果表明SPECT显像诊断准确性优于肝胆平面显像，而服用苯巴比妥钠介入后再联合SPECT显像，诊断的准确度会更高。

3.499Tcm-mebrofenin显像剂 Veteläinen等[23]则认为，99Tcm-mebrofenin是一种无创性评估肝细胞功能变化的显像剂，能较好地反映肝脏摄取、胆汁排泄等生理过程，随着肝细胞功能损伤加重，血清胆红素水平升高，肝细胞对99Tcm-mebrofenin的摄取及排泄也逐渐降低及延迟。Arora等[24]认为，当血清总胆红素>171 μmol/L，显像剂可选择99Tcm-mebrofenin，并于检查前服用苯巴比妥钠3 d，可提高诊断的准确性。

美国核医学学会在肝胆显像实践指南中指出:严重肝功能障碍时，99Tcm-mebrofenin显像剂仍具有较高的肝摄取率，尤其是在新生儿高胆红素血症情况下，99Tcm-mebrofenin显像剂应作为首选[25]。

3.5其他99Tcm-乙酰苯胺亚胺二乙酸类显像剂99Tcm-乙酰苯胺亚胺二乙酸(99Tcm-iminodiacetic acid,99Tcm-IDAS)类显像剂还有99Tcm-NIDA、99Tcm-DMIDA和99Tcm-BPIDA，目前仍处于实验研究阶段，尚未用于临床研究。小鼠体内分布实验表明，静脉注射99Tcm-NIDA、99Tcm-DMIDA和99Tcm-BPIDA后肝摄取率高、滞留时间长，可用作评价肝细胞功能状态和胆管通畅的肝胆显像剂，但其应用价值仍有待进一步的临床实践验证[26-27]。

4 99Tcm-甲氧基异丁基异腈作为肝胆显像剂

99Tcm-甲氧基异丁基异腈(99Tcm-methoxyisobutylisonitrile，99Tcm-MIBI)显像剂多应用于心肌显像，其体内代谢特点之一就是经肝胆系统排泄。99Tcm-MIBI与99Tcm-EHIDA显像剂不同，分子结构与胆红素不同，故胆红素和99Tcm-MIBI显像剂的肝胆摄取排泄过程无明显竞争抑制作用，99Tcm-MIBI的肝胆排泄不受血胆红素水平的影响[21,28]。

陈贵兵等[29]鉴于国内99Tcm-EHIDA肝胆显像对临床重度胆汁淤积性肝病患儿应用的局限性，建立了肝外胆管闭锁动物模型，以99Tcm-MIBI作为新的肝胆显像剂进行动物实验，实验证明：99Tcm-MIBI确经肝胆排泄，且无明显肠道自分泌现象，可以用作肝胆显像。罗作明等[30]对2例血胆红素>212 μmol/L且99Tcm-EHIDA肝胆动态显像24 h内未见肠道显影的患儿，经静脉注射99Tcm-MIBI 1 h后肠道内有放射性分布，提示胆管通畅，诊断为NHS。高荣光等[31]对52 例黄疸新生儿于初次行肝胆平面显像前5～7 d口服苯巴比妥钠[5 mg/(kg·d)]，99Tcm-MIBI肝胆显像诊断EHBA的灵敏度为100%(17/17)，特异度为80.9%(17/21)，准确度为92.3%(48/52)。在诊断EHBA方面,99Tcm-MIBI的特异性及准确性都稍高于99Tcm-EHIDA肝胆显像，这可能与使用苯巴比妥试验有关；尤其在胆红素水平很高的情况下，99Tcm-MIBI显像剂对于新生儿黄疸的鉴别诊断有显著优势。分析其原因为：①99Tcm-EHIDA肝胆显像剂代谢途径类类似于胆红素代谢，由于肝脏的摄取和排泄过程与胆红素相似，99Tcm-EHIDA显像剂在高胆红素情况下易受到竞争抑制，肝功能损害，使胆红素水平偏高，当血中胆红素水平(>102 μmol/L)过高时，使被肝脏摄取和排泄的显像剂明显减少，从而影响胆管显像；②病情较重，肝功能严重受损，肝内胆汁淤积而使胆汁排泄不畅[32]。

5 小结与展望

新生儿阻塞性黄疸是儿科临床常见的一类疾病，病因复杂，其鉴别诊断仍然是一个难点。引起新生儿阻塞性黄疸的最常见病因是NHS和EHBA，两者的早期诊治与预后密切相关。放射性核素肝胆显像的诊断依据，只要肠道出现放射性，提示肝外胆管通畅，即可排除EHBA。在鉴别是否为阻塞性黄疸时，国内最常用的99Tcm-EHIDA显像剂对于EHBA的诊断特异性和对NHS的诊断敏感性均不高，通过苯巴比妥介入进行胆汁促排后再次行肝胆动态平面显像可提高诊断EHBA的特异性，但此法会延长患儿诊断和治疗的时间。99Tcm-MIBI显像剂用于鉴别新生儿黄疸常见病因的特异性及准确性都稍高于99Tcm-EHIDA肝胆显像，尤其在胆红素水平很高的情况下。因此，利用99Tcm-MIBI的特异性来鉴别诊断高胆红素血症的病因是可行的，可能较99Tcm-EHIDA更具有临床应用价值。

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