甲状旁腺激素样激素在胚胎发育中的作用

李园园，郭磊，卢晟盛，韩之明

1. 广西大学动物科学技术学院，南宁 530004；

2. 中国科学院动物研究所，计划生育生殖生物学国家重点实验室，北京 100101

甲状旁腺激素样激素在胚胎发育中的作用

李园园1,2，郭磊2，卢晟盛1，韩之明2

1. 广西大学动物科学技术学院，南宁 530004；

2. 中国科学院动物研究所，计划生育生殖生物学国家重点实验室，北京 100101

甲状旁腺激素样激素(Parathyroid hormone-like hormone, PTHLH)又称为甲状旁腺激素相关蛋白(Parathyroid hormone-related protein, PTHrP)，发现初期被认为是引起人类恶性肿瘤伴发的高钙血症的主要原因。进一步的研究发现，PTHLH在不同物种的多种成体和胎儿组织中均有表达，其生物学作用涉及形态发生、细胞生长与分化的调控、胎盘钙的转运等多个方面。文章主要综述了PTHLH的生物学特性及其在胚胎发育过程中的作用，并进一步探讨了涉及的信号通路及可能的作用机制。

甲状旁腺激素样激素；胚胎发育；信号通路

甲状旁腺激素样激素(Parathyroid hormone-like hormone, PTHLH)首次发现于20世纪80 年代，被认为是引起恶性肿瘤伴发的体液高钙血症的主要原因[1,2]。1990年，Moniz等[3]首次在正常人胎儿发育中发现有PTHLH的表达。研究证明，与甲状旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)不同，PTHLH存在于多种胎儿组织和成年组织中，参与骨骼、皮肤、毛囊、牙齿、乳腺、胰腺、肺和肾脏等组织器官的发育。PTHLH的生物学功能涉及形态发生、细胞生长与分化的调控、胎盘钙的转运等多个方面[4,5]。本文就 PTHLH的生物学特性及其在胚胎发育过程中的生物学功能进行了综述，并对PTHLH的信号通路及可能的作用机制进行了探讨。

1 PTHLH的生物学特性

人类PTH和PTHLH基因定位在第11号和12号染色体的短臂上，这两个基因可能是由同一祖基因演化而来，通过对不同物种的研究发现人类PTHLH基因是最复杂的[5]。PTHLH由3个启动子和9个外显子组成，由于前体mRNA的选择性剪切方式不同，可得到139、141、173个氨基酸的3种氨基端相同而羧基端不同的 pre-pro-PTHLH。这 3种PTHLH分子与PTH高度同源，二者的第1～13位氨基酸中有8个相同。大鼠(Rattus norvegicus)和小鼠(Mus musculus)的Pthlh基因有5个外显子，分别编码141和139个氨基酸的异构体。原始的PTHLH可由激素原转化酶家族加工后，形成至少 3种与PTHLH作用相关的成熟分泌肽段。氨基端1～36肽段含有与PTH相似的片段和序列信息，在钙离子运输和平滑肌舒张上存在相似的作用。研究发现，鸡(Gallus domestiaus)和非洲爪蟾(Xenopus laevis)的PTHLH(1～34)可分别通过尿囊绒毛膜和腹部皮肤参与钙离子的调控[6]。PTHLH中段有促进跨胎盘钙离子和镁离子转运的功能，PTHLH(67～86)可抑制有丝分裂，刺激人乳腺癌的转移潜能，在8701-BC细胞系上抑制生长和促进浸润[7]，进一步研究发现用PTHLH(67～86)对 8701-BC细胞系处理与热休克因子结合蛋白1(Heat shock factor binding protein, HSBP1)的上调有关，hsbp1可编码与热休克因子1(Heat shock factor, HSF1)相互作用的因子并对HSF1活性进行负调控，推断PTHLH这个中间片段可能与基因的表达有关[8]。PTHLH(67～94)与importin β和GTP-Ran相互作用促进 PTHLH进入细胞核内[9,10]。PTHLH (87～107)含有 NLS序列，有抑制凋亡[11,12]和介导细胞表面附着、内吞作用、RNA结合、核糖体生物合成等功能[13,14]。PTHLH(109～139)是一个富亮氨酸序列，与该蛋白的核输出有关[15]。PTHLH的细胞膜受体是PTH/PTHLH受体(Parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R)，目前认为PTH和PTHLH均可通过这一受体发挥功能。

2 PTHLH在胚胎发育过程中的作用

Senior等[16]利用原位杂交方法研究大鼠的胚胎植入及整个妊娠期Pthlh基因的表达，在植入后怀孕早期的大鼠滋养层细胞发现Pthlh mRNA，并且在胎儿的支气管上皮、毛囊、牙板、皮肤角质细胞、骨骼早期的软骨细胞膜均有Pthlh mRNA的表达。免疫组织化学检测表明，PTHLH在人类胎儿的平滑肌、心肌及多处骨组织形成地方的上皮细胞中均有表达[17]。对鱼的研究发现，皮肤、肾脏、骨骼肌、鳃、神经索和脑垂体以及在发育的软骨鱼类的肤齿和直肠腺中都有pthlh mRNA的表达[18]。在鸡和非洲爪蟾中也发现了 pthlh mRNA 的广泛表达[6]。在斑马鱼(Danio rerio)的基因组中含有人PTHLH的两个同源基因pthlha与pthlhb，结构分析发现Pthlha在N末端、中间片段、NLS/RNA结合部分和C末端部分有很大的保守性，与人的PTHLH相似。Pthlha在组织中分布广泛，在发育中的牙齿、胰腺、脊髓、骨和软骨中都有表达[19]。

2.1 PTHLH在组织器官发育中的作用

Suda等[20]发现，Pthlh基因缺陷小鼠的髁突软骨的体积比野生型的小，但其组织学结构及细胞分化的层次依然存在，说明Pthlh的突变造成软骨细胞增殖减少，影响了软骨内成骨的进程从而导致髁突体积减小。但是，在长骨发育过程中，Pthlh基因的功能障碍，致使正常软骨的组织学结构及细胞分化的层次紊乱，软骨内成骨作用受到干扰，导致长骨发育的异常。另外有研究表明，Pthlh(-/-)小鼠表现出软骨发育不良、软骨细胞分化加速、胎儿期小鼠死亡[21]，而过表达Pthlh或持续激活PTH1R的小鼠明显抑制肥大软骨细胞的分化[22]，因此可以判断Pthlh是通过促进增殖区软骨细胞增殖并抑制其转变为肥大区软骨细胞而增加柱状软骨区的长度，说明Pthlh基因在软骨内成骨作用中起重要的作用。

许多研究表明PTHLH在发育的肾脏中存在，主要在集合小管和膀胱上皮[17]。Escande等[4]发现，在人肾脏成熟过程中PTHLH mRNA表达量高，在集合管、膀胱上皮和未成熟结构包括S-小体、肾原基及肾小球均有表达。而PTH1R mRNA在成熟过程中的肾脏比成熟后的肾脏表达量低，但在16日龄的胚胎和新生小鼠的集合管、膀胱上皮和肾发生区没有表达[23]。在大鼠出生后的发育过程中，PTHLH对肾脏有剂量依赖性舒张血管的作用。研究发现，PTHLH对肾血管扩张作用的信号转导涉及了腺苷酸环化酶/PKA途径[24]和L-精氨酸/NO途径[25,26]。PTHLH是一种通过与近球细胞的直接作用将肾素从离体灌注的肾脏中释放出来的一种很强的刺激因素[27,28]。在麻醉大鼠的肾脏内灌注PTHLH可以增加肾血流量、肾小球滤过率和尿量[26]。此外，PTHLH通过自分泌或旁分泌的方式参与肾损伤的修复，还可参与控制肾血流动力学，尤其在妊娠期间[4]。

另外，有研究表明PTHLH在皮肤、毛发和牙齿的发育中起重要作用[29]。PTHLH调节表皮细胞的增殖和分化，还可与间质细胞发生相互作用，小鼠皮肤中过表达PTHLH会影响毛囊发育[30]。

PTHLH在胎儿的肺脏发育中也发挥重要的作用。Pthlh(-/-)小鼠胎儿的肺脏中出现间充质-上皮间的相互作用延迟、II型细胞分化受抑制、表面活性剂层状体形成和表面活性剂的产生减少，证明PTHLH作为一种内源性调节因子在哺乳动物的肺泡发育中具有重要的作用[31]。另外在新生儿的气管分泌物中可以检测到PTHLH，其与胎儿成熟的多项指标有关[32]。此外，在小鼠肺发育中，囊性纤维化跨膜传导调节因子(Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)的表达水平与PTHLH的水平直接相关，cftr下调导致 Pthlh的表达量下降，而cftr的过表达导致Pthlh表达量显著增加，进而实现对肺发育的调节[33]。

通过构建在胰岛上过表达 Pthlh的转基因小鼠研究PTHLH在胰岛中的作用，结果显示Pthlh在胰岛的过表达会导致胰岛增生、高胰岛素血症和低血糖症[34]。

在乳腺发育过程中，PTHLH(1～84)敲除小鼠存在间充质分化和乳腺导管增生的缺陷。进一步研究发现，乳芽分泌的Pthlh mRNA水平严重下降，推测可能是由于乳腺上皮细胞分泌的 PTHLH不足引起的发育缺陷[35]。

2.2 PTHLH在围产期的作用

通过对妊娠大鼠的研究发现，在妊娠的子宫肌层中存在Pthlh，当宫腔增大、子宫肌肉伸展时Pthlh mRNA的表达量增加，分娩后下降[36]。研究还发现，PTHLH可以抑制子宫平滑肌收缩，以利于受精卵的着床，维持妊娠[37]。

免疫组化研究发现，PTHLH存在于人胎盘的合体细胞中，在脐带的血管平滑肌和内皮细胞中表达。进一步研究发现，在脐带血管中还有PTH1R mRNA的表达，且在胎盘附着处羊膜的表达明显高于胎盘外的羊膜。由此可以推测PTHLH可能在维持子宫平滑肌以及其他血管平滑肌(包括脐带血管)的舒张方面具有一定作用[38]。

PTHLH可促进小鼠胎盘中钙沉积和骨骼矿化，调节胎盘血钙浓度梯度来维持妊娠，在切除甲状旁腺或敲除Pthlh后无法形成胎盘钙转运梯度[39]。

在乳腺的发育过程中，PTHLH是必不可少的。敲除Pthlh或其受体，乳房芽的发育几乎完全停止，而过表达 Pthlh的转基因小鼠乳房芽的分支发生改变[4]。

El-Hashash等[40]研究发现，在小鼠体外滋养层巨细胞(Trophoblast giant cells，TGC)分化过程中，PTHLH诱导肌动蛋白支架重组和下调E-钙黏蛋白，同时也改变了细胞骨架调节因子Eph/Ephrin的表达和磷酸化作用以及RhoGTP酶的表达。结果表明，PTHLH具有刺激滋养层细胞分化的作用，且PTHLH可能通过EphB2/EphrinB和RhoA信号分子发出信号以诱导滋养层的分化。

在研究鸡和非洲爪蟾的PTHRs转录产物在组织中的分布发现，PTH1R在成体组织和发育中的脑、翅膀、腿、鸡胚以及尿囊绒毛膜中都有表达。鸡的PTHLH转录产物广泛表达且不同亚型PTHLH转录物具有不同的组织分布，暗示了它们可能具有不同的功能[6]。

2.3 PTHLH在着床前胚胎发育中的作用

尽管许多研究表明 PTHLH在多种组织中发挥着多种功能，但很少有对PTHLH在早期胚胎发育过程中的表达特性和生物学功能的研究。Van de Stolpe等[41]报道了 PTHLH对小鼠早期胚胎顶叶内胚层分化的诱导作用，是最早的关于激素受体系统影响早期胚胎发育的报道，但是该研究没有开展PTHLH除分化外其他功能的研究。此后，Watson等[42]在无血清卵母细胞成熟液中加入人或大鼠的PTHLH(1～141)，使体外培养的牛胚胎囊胚形成率剂量依赖性地升高。而Nowak等[43]使用含PTHLH(1～34)和PTHLH(1～141)的培养液培养小鼠胚胎，发现小鼠胚胎的囊胚形成率并没有得到提高。这两项报道均是研究外源性的PTHLH在着床前胚胎发育中的作用。2012年，Guo等[44]首次报道了内源性的 PTHLH在着床前胚胎发育中的作用。研究结果显示，Pthlh在各发育阶段的着床前胚胎中均有表达，RNA干扰介导的Pthlh缺失显著影响了小鼠胚胎的囊胚发育率，通过在培养液中添加外源PTHLH可以纠正这个影响。研究还证明了 Pthlh表达水平的下调降低了胚胎的多能性基因Oct4和Nanog的表达水平和蛋白水平，也改变了组蛋白乙酰化的模式。Erbach等[45]的研究也证明Pthlh在小鼠早期胚胎发育的各阶段均有表达，PTH1R从桑葚胚期开始表达，并进一步证明了PTHLH在小鼠着床前胚胎中的定位与囊胚的孵化相关。

3 胚胎发育过程中PTHLH作用的信号通路

PTHLH和 PTH均可通过 PTH1R发挥功能。1988年，Jüppner等[46]发现PTH和PTHLH可结合相同的受体，之后从ROS 17/2.8细胞中成功分离出编码大鼠骨的PTH/PTHLH受体的一种cDNA克隆，并发现PTH/PTHLH受体基因在哺乳动物高度保守，与一些G蛋白偶联受体具有显著同源性[47]。研究表明，PTH1R属G蛋白偶联受体超家族中的B亚族，可与Gs、Gq/11、Gi/o和G12/13等结合。研究发现，PTH/ PTHLH有3种受体，即PTH1R、PTH2R和PTH3R，不同物种的PTH/PTHLH受体是有差异的[48]。

激活的PTH1R可以激活很多胞内信号分子如2型 G蛋白信号级联、腺苷酸环化酶(AC)、磷脂酶C(PLC)、cAMP、三磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)和Ca2+[47]。另外，Mahon等[49]发现PTH1R细胞质内的部分可以以一种钙依赖型方式通过1-5-8-14基序与钙调蛋白相互作用，而这种钙依赖型钙调蛋白可与PTH2R受体细胞质内的部分、血管活性肠肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽、促肾上腺皮质激素释放激素、降钙素和胰高血糖素样多肽1和2相互作用。通过钙调蛋白抑制剂——羟哌氟丙嗪处理可以增加磷酸肌醇积累，说明钙调蛋白可以通过PLC调节信号作用。

PTHLH可以使分化的成骨细胞发生G1期停滞，PTHLH通过上调Jun B来减少细胞周期蛋白D1的表达。单独使用PTHLH处理MC3T3细胞可显著抑制细胞周期蛋白 D1的表达，若用 PKC抑制剂或cAMP抑制剂进行预处理后，这种抑制作用被减弱，而 PKA抑制剂则没有显示出有此功能。若用MAPK的抑制剂处理，少量就可显著抑制细胞周期蛋白D1的表达，这与PTHLH在分化的MC3T3细胞上对细胞周期蛋白D1的抑制作用相似。这些结果表明在分化的成骨细胞中，细胞周期蛋白D1的表达依赖于MAPK途径，PTHLH抑制细胞周期蛋白D1的表达依赖于cAMP和PKC途径，而不依赖PKA。进一步的研究发现，PTHLH在分化的成骨细胞中可以下调 MAPK的表达，因此 PTHLH可通过抑制MAPK/ERK的磷酸化达到对细胞周期蛋白D1表达的抑制，最终导致分化的成骨细胞生长停滞[50]。然而，在增殖的成骨细胞中发现，PTHLH可诱导ERK的磷酸化和细胞周期蛋白D1的表达，从而促进了细胞的增殖[51]。而且在增殖的成骨细胞中 PTHLH诱导细胞周期蛋白D1的表达依赖于PKA和MAPK。这两项在成骨细胞上的研究结果说明了 PTHLH在成骨细胞 ERK/MAPK信号通路中的作用取决于细胞所处的状态。

另外，研究发现cAMP可以促进某些类型细胞的增殖，又可抑制其他类型细胞的增殖[52]。同时，PKC也显示出在增殖、分化和细胞死亡的许多生理过程中起重要作用，在许多不同的细胞模型上显示了负的生长调控作用[53]。目前，研究证明在造骨细胞和软骨细胞中PTHLH可通过cAMP、PKC、ERK/ MAPK、PKA 和HDAC4/MEF2信号通路[54]发挥作用。

在小鼠乳腺发育中，间质上皮细胞分泌的PTHLH通过一个Wnt信号受体——TOPGAL-C调控Wnt/β-连环蛋白信号，Wnt信号通过引起多个间质受体的表达，从而影响乳腺的进一步发育[55]。另有研究发现，在乳腺形成过程中，PTHLH通过激活BMP和Wnt级联放大诱导间质细胞的分化和增殖。由于乳腺管的发生是由乳腺间质细胞引起的，导致Pthlh-/-和Pth1r-/-胚胎的管状系统严重发育不良，且乳头不能诱导形成，致使第14 d的雄性Pthlh(1～84)敲除小鼠与同龄的雌性小鼠的乳芽相似[35]。

肺组织的发育依赖于 Shh信号、Wnt/β连环蛋白信号和PTHLH。Torday等[56]通过对大鼠胎儿肺组织发育的研究发现，PTHLH或 cAMP可下调Shh/Wnt/β-连环蛋白信号，并刺激纤维原细胞和 II型细胞的分化。

在斑马鱼的研究中发现，sox9a或sox9b的突变造成软骨中pthlha的表达量减少，而sox9a和sox9b的双突变造成 pthlha的表达量显著下降。在 pthlha和pthlhb的敲除胚胎中，sox9a和sox9b在发育颅骨中的表达量显著降低，runx2a的表达量显著增加，从而造成过早的骨矿化。研究结果证明了 pthlhs可通过soxa/soxb和runx2a在胚胎发育中起作用[19]。

Chuykin等[57]研究发现，由 GSK3(Glycogen synthase kinese-3)的抑制剂CHIR或β-连环蛋白引起Wnt/BMP4信号通路的激活导致大鼠XEN(Extraembryonic endoderm)细胞出现 VE(Visceral endoderm)样特征，而且cAMP依赖性信号途径的激活可以抑制这个过程。而毛猴素引起的cAMP途径的激活导致PE(Parietal endoderm)标记基因表达增加、丝状伪足的形成以及Pthlh的表达，同时引起snail的表达上调与EMT(Epithelial mesenchymal transition)的产生。因此得出，Wnt/BMP4信号通路的激活促使大鼠XEN细胞分化为VE细胞，而Pthlh/cAMP通路的激活诱导EMT和PE的形成。

4 结 语

PTHLH存在于包括皮肤、脑、胰腺、肾上腺、平滑肌、心、肺、泌乳乳房、子宫、卵巢及胎盘等多种成年组织中，以及包括骨骼、脑、肾、肺、心、肝、小肠、皮肤和骨骼肌等多种胎儿组织中，生物学功能涉及形态发生、细胞生长与分化的调控、胎盘钙的转运等多个方面。研究表明PTHLH通过多种信号通路在胚胎发育过程中发挥了重要的作用，但是对于PTHLH在胚胎发育中的作用机制，尤其是在着床前胚胎发育中的作用机制尚未阐明，有待于进一步的深入研究。

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(责任编委: 陈 雁)

Role of parathyroid hormone-like hormone during embryonic development

Yuanyuan Li1,2, Lei Guo2, Shengsheng Lu1, Zhiming Han2

1. College of Animal Science and Technology, Guangxi University, Nanning 530004, China;
2. State Key Laboratory of Reproductive Biology, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

Parathyroid hormone-like hormone (PTHLH), also known as parathyroid hormone-related protein (PTHrP), was first identified as a parathyroid hormone (PTH)-like factor responsible for humoral hypercalcaemia in malignancies. Subsequent studies demonstrated that PTHLH has multiple physiological functions in many fetal and adult tissues, including the regulation of morphogenesis, cell proliferation and differentiation, and transplacental calcium transport. This review focuses on the biological characteristics of PTHLH and its function during embryonic development. The signaling pathway and potential mechanism involved are further discussed.

parathyroid hormone-like hormone; embryonic development; signaling pathway

2014-04-29;

2014-08-12

国家自然科学基金项目(编号：31372144)资助

李园园，硕士研究生，专业方向：发育生物学。E-mail: liyuanyuan16@sina.cn

韩之明，博士，副研究员，专业方向：发育生物学。E-mail: hanzm@ioz.ac.cn

卢晟盛，博士，研究员，专业方向：发育生物学。E-mail: sslu@gxu.edu.cn

10.3724/SP.J.1005.2014.0871

时间: 2014-8-12 14:20:20

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140812.1420.004.html