甲巯咪唑致肝损伤的特点、机制及防治研究进展

徐 峥，蔡 倩，路 敏，周 颖，崔一民，#（.北京大学第一医院药剂科，北京 00034；.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 0009）

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是常见的内分泌疾病之一，治疗方法包括抗甲状腺药物（ATD）治疗、甲状腺切除术和放射性碘治疗。甲巯咪唑（Methimazole）为咪唑类ATD，其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，进而阻碍甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成。甲巯咪唑不影响碘的吸收以及已合成激素的释放，用于甲亢保守治疗的疗程为6 个月～2年[1]。甲巯咪唑常见的不良反应（ADR）包括皮疹或皮肤瘙痒，发生率约为5%～6%[2]；罕见的ADR包括血液系统异常（血小板减少、全血细胞减少）和肝胆损伤，救治不及时可致严重后果，目前已有甲巯咪唑致急性肝衰竭死亡的报道。故本文拟就甲巯咪唑致肝损伤相关文献从发生率、临床表现、作用机制、危险因素、防治措施等方面进行简要综述和分析，以为临床安全、合理使用甲巯咪唑提供参考。

1 资料分析和病例回顾

以“甲巯咪唑，肝功能损伤”为关键词检索中国期刊全文数据库（CNKI，1994－2012年），共有甲巯咪唑致肝损伤病例12 例，其中死亡1 例；以“Methimazole，Hepatotoxicity”为关键词检索PubMed数据库（建库至2012年），共有甲巯咪唑致肝损伤病例18 例，其中死亡3 例。除了上述明确分型的30 例外，还有5 例未明确分型。参照国际药物性肝损伤分型标准分为三类[3]。

1.1 胆汁淤积型肝损伤

胆汁淤积型肝损伤指药物致毛细胆管、细胞骨架和高尔基体等细胞器功能异常，减少胆汁分泌，并导致胆汁成分[结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶（ALP）等]返流至血液[4]。笔者检索到的病例中，国内报道5 例，国外报道16 例。表1 列出6 个典型病例，患者多为中老年女性，甲巯咪唑平均用量为30 mg/d，肝损伤出现在服药6 d～5 个月内，以2～3 周时最常见，与文献[5]报道一致。

1.2 肝细胞损伤型肝损伤

肝细胞损伤型肝损伤临床表现不典型，黄疸不明显，可伴过敏症状，丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高为其主要特征。组织学上表现为肝腺泡区的肝细胞炎症坏死，可有大量嗜酸性粒细胞浸润[12]。笔者检索到的病例中，有6 例（国内1 例，国外5例）患者在服用甲巯咪唑后出现肝细胞损伤型肝损伤。Yang J等[13]报道1例38岁女性服用甲巯咪唑20 mg/d治疗甲亢，6 d后同时出现粒细胞缺乏和肝细胞损伤，分析其机制为免疫介导机制而非药物的直接毒性作用。

1.3 混合型肝损伤

混合型肝损伤的临床表现兼有肝细胞损伤型和胆汁淤积型肝损伤的特点。笔者检索到甲巯咪唑致混合型肝损伤3 例（国外），其中2 例死亡，详见表2。由表2 可见，混合型肝损伤少见但后果严重。

由以上分析可知，甲巯咪唑致肝损伤主要以胆汁淤积型为主[17]，检索到的病例中胆汁淤积型占总数的60.0%，肝细胞损伤型占17.1%，混合型占8.6%，未明确分型的占14.3%。

2 讨论

2.1 甲巯咪唑致肝损伤的发生率

ATD 致肝损伤发生率的相关报道较少，Cooper DS[17]报道为0.1%～0.2%。而甲巯咪唑致肝损伤发生率（流行病学）未见明确报道。

2.2 甲巯咪唑致肝损伤的临床表现

甲巯咪唑致肝损伤主要表现[18]为消化道症状，包括食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀等，占66%；其次为血清氨基转移酶升高或胆汁淤积型黄疸，包括AST、ALT、γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）、直接胆红素（DB）、总胆红素（TB）增高，同时还可伴粒细胞减少（0.2%～0.4%）。

2.3 甲巯咪唑致肝损伤的机制

药物性肝损伤的机制有非免疫机制和免疫机制，前者使药物在体内代谢受到阻碍，导致毒物蓄积损伤肝组织；后者使药物作为半抗原与代谢酶类结合激活免疫系统，肝细胞直接被炎症反应中产生的氧化应激产物杀伤或在肿瘤坏死因子（TNF）/Fas蛋白的作用下凋亡[13]。甲巯咪唑致肝损伤的机制目前仍不清楚。一项关于甲巯咪唑对大鼠离体肝细胞毒性机制的研究[19]发现，甲巯咪唑及其代谢产物N-甲基硫脲和乙二醛可影响肝细胞线粒体膜电位，使氧自由基和过氧化脂质体形成增加，同时使肝细胞内还原型谷胱甘肽储存量减少，致使甲巯咪唑及其代谢产物对肝细胞毒性作用增强；被破坏的肝细胞可激活自身免疫系统，进一步破坏肝组织，加重肝损伤。甲巯咪唑致肝损伤各种机制既独立存在，也可同时发生、相互促进，尚需进一步研究。

表1 甲巯咪唑致胆汁淤积性肝损伤病例基本情况

表2 甲巯咪唑致混合型肝损伤病例基本情况

2.4 甲巯咪唑致肝损伤的危险因素

2.4.1 剂量与疗程 甲亢的药物治疗分为初始期、减量期和维持期，通常需要18个月。甲巯咪唑引起的常见ADR与剂量相关，而其引起胆汁淤积是否与剂量相关目前无定论。王广宇等[20]报道1例37岁女性患者甲亢复发后自行服用过量甲巯咪唑（60 mg/d），导致广泛的肝细胞损伤和粒细胞缺乏，最终因肝损伤及严重肺部感染所致呼吸衰竭而死亡。目前，大多学者倾向于ADR 与剂量相关。笔者检索到的ADR 病例以大剂量（30 mg）多见，似有剂量相关性趋势，但尚缺乏循证证据[21]。

2.4.2 联合用药 国内、外文献均未报道甲巯咪唑与抗结核药、抗肿瘤药、非甾体抗炎药、降血脂药等常见可能致肝损伤药物之间存在相互作用或联用禁忌。但是傅得兴[22]建议甲巯咪唑不宜与对肝脏有损害的药物联用，以免影响肝脏功能。

2.4.3 肝病史 王永艳等[23]指出，甲亢患者并发肝损伤的发生率为54%，其中甲亢性肝损伤最为常见，占甲亢并发肝损伤的68%，而ATD 致肝损伤占17%。Kang H 等[24]报道1 例43 岁甲亢合并乙型肝炎病毒携带者服用甲巯咪唑（剂量不详）致急性肝衰竭死亡的病例。说明患者合并病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝时再服用甲巯咪唑可能会增加肝损伤风险，故肝功能（ALT、AST、胆红素和ALP水平）恢复正常前应慎用甲巯咪唑，若必须使用需减量并加强肝功能监测。刘泽洪[25]指出，对甲亢合并肝损害者应同时予以抗甲亢和护肝治疗。

2.4.4 性别与年龄 本研究涉及的30例明确分型的肝损伤病例中，患者年龄主要集中在24～76岁，以40岁以上常见；其中以女性居多，共21 例，占70%。但是Gurlek A 等[26]研究指出，年龄、性别与发生肝损伤无显著相关性。因此只能说，在已报道的案例中，女性和老年患者居多，推测可能与甲亢在女性中发病率高，故服用甲巯咪唑的机会增多有一定关系。

3 甲巯咪唑致肝损伤的预防和治疗

3.1 预防

预防甲巯咪唑所致的肝损伤应注意以下几点：（1）应有用药指征。（2）定期监测肝功能。本研究表明甲巯咪唑致肝损伤最常发生于初次用药后3个月内，与国外研究报道一致[17]。治疗甲亢应在用药3 个月内检测肝功能。在开始治疗的3 个月内患者应定期随诊，每4～6周监测1次肝功能，对于原有重度肝功能损伤者要每两周检测1 次。（3）避免联合用药。Farinelli DG等[27]报道1例47岁女性服用甲巯咪唑治疗甲亢的同时服用西布曲明和中药制剂减肥，进而出现黄疸和弥漫性腹痛，诊断为急性胆汁淤积型肝损伤和广泛的肝组织坏死。提示甲巯咪唑可与其他药物相互作用加重肝损伤。（4）注意剂量和疗程。根据疾病的严重程度，甲巯咪唑起始剂量为15～40 mg，但在治疗过程中其起始剂量、维持剂量和用药疗程均有个体差异，需结合患者情况进行个体化用药。（5）注意选择替换药物。Grzywa M等[10]报道2例甲巯咪唑致胆汁淤积型肝损伤的患者换用丙硫氧嘧啶后病情恶化；Shen C等[16]亦报道患者接受甲巯咪唑治疗出现混合型肝损伤，换用丙硫氧嘧啶后病情恶化，最终死于多器官衰竭。提示甲巯咪唑致肝损伤后应谨慎替换使用丙硫氧嘧啶，因为丙硫氧嘧啶有潜在的危及生命的肝细胞毒性，其所致肝损伤比甲巯咪唑更严重且更常见[17]。（6）患者应注意加强营养和休息，且用药期间应避免饮酒。

3.2 治疗

甲巯咪唑在使用中应严密监测患者肝功能指标，当出现异常时应及时减量或停药，并采取相应治疗措施[29]：轻度肝损伤可降低甲巯咪唑用量（≤10 mg/d）继续治疗，同时加强对氨基转移酶的监测；中度肝损伤可在降低用药剂量的同时，采取保肝、降酶、利胆等治疗；严重者应立即停药，给予纠正水、电解质、酸碱平衡等支持治疗，对伴有瘙痒、发热、嗜酸粒细胞升高等过敏机制介导表现的患者，应用糖皮质激素进行治疗。

4 结语

综上所述，甲巯咪唑致肝损伤主要以胆汁淤积型肝损伤为主，其次为肝细胞损伤型和混合型。甲巯咪唑致肝损伤似有剂量相关性趋势。虽然甲巯咪唑致肝损伤的机制仍不明确且文献均未报道甲巯咪唑与可能致肝损伤药物之间存在相互作用或联用禁忌，但应尽量避免联合用药以免造成肝脏损伤。同时，使用甲巯咪唑治疗期间应定期监测肝功能，以利及时发现肝损伤并能予以相应的治疗措施，确保患者用药安全。

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