依达拉奉在神经科疾病中的应用

瞿剑峰(综述)，高志伟(审校)

(1.上海市奉贤区中心医院神经内科，上海 201499； 2.江苏省南通大学附属医院神经内科，江苏 南通 226021)

依达拉奉(edaravone,MCI-186)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，于2001年在日本上市，作为一种新型的自由基清除剂，能抑制脂氧合酶参与的花生四烯酸代谢，抑制四氧嘧啶诱导的脂质过氧化，刺激前列环素的生成，抑制炎性介质(如白三烯)形成，猝灭中性粒细胞产生H2O2和·OH[1]。其在脑缺血的治疗中作用肯定[2]，在其他的神经系统疾病中也有潜在的作用。

1 脑卒中

1.1缺血性脑卒中 依达拉奉自上市以来已被广泛用于治疗缺血性脑卒中。Feng等[3]对包括Cochrane(科克伦)脑卒中登记组和中国卒中试验登记组在内的三项已完成的试验和四项待评价的试验进行分析以明确依达拉奉对急性缺血性卒中的疗效和安全性，结果发现每日静脉滴注依达拉奉60 mg，共14 d，能明显促进患者神经功能改善，与对照组相比差异显著。国外的实践也证明了依达拉奉安全有效[4]。

1.2脑出血 Nakamura等[5]发现,在大鼠脑出血后立即或2 h时经全身给予依达拉奉能减少出血24 h后的脑含水量，减轻脑水肿，改善神经功能缺损；能减轻脑出血引起的嘌呤/脱嘧啶碱基位点和8-羟基-2′-脱氧鸟苷变化，减轻氧化损伤；降低铁和凝血酶诱导脑损伤。耿直等[6]将58例脑出血患者随机分为两组，治疗组予以依达拉奉，治疗28 d后进行神经功能缺损评分为显著低于对照组，显效率和有效率分别为48.3%和86.2%，显著高于对照组，故认为依达拉奉可促进脑出血患者的神经功能康复。

在脑梗死的治疗中，溶栓治疗具有举足轻重的地位，但也会带来出血转化的风险。Yagi等[7]对大鼠大脑中动脉短暂闭塞造成缺血/再灌注，予以重组组织型纤溶酶原激活剂及依达拉奉干预，发现依达拉奉能抑制重组组织型纤溶酶原激活剂诱导的脑出血，机制可能是通过抑制人微血管内皮细胞中基质金属蛋白酶9的表达和核因子κB激活来实现的，依达拉奉有可能使缺血性脑卒中患者应用重组组织型纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗更安全。由上述可见，依达拉奉具有潜在的治疗脑出血的作用。

1.3蛛网膜下腔出血 Gao等[8]将大鼠颈内动脉穿孔制成蛛网膜下腔出血模型，经依达拉奉治疗后发现脑组织丙二醛和细胞凋亡相关的胱天蛋白酶3水平降低，超氧化物歧化酶表达增加，神经学评分改善，提示依达拉奉能有效减少蛛网膜下腔出血引起的早期脑损伤的神经元凋亡，防止脑功能丧失。在蛛网膜下腔出血的治疗过程中出现脑血管痉挛会导致脑缺血并加重蛛网膜下腔出血的不良预后[9]。最新研究证明，氧合血红蛋白介导的自由基反应通过激活Rho-激酶而在脑血管痉挛的发病中发挥重要作用，依达拉奉能通过减少Rho-激酶的表达而减少脑血管痉挛的发生[10]。临床上，陈锐等[11]用依达拉奉治疗脑动脉瘤术后患者30例，发生迟发性脑血管痉挛者仅2例，总有效率为93.3%，提示依达拉奉可以用来防治颅内动脉瘤术后迟发性脑血管痉挛。

2 脑和脊髓损伤

2.1创伤性脑损伤 创伤性脑损伤是造成年轻人神经功能障碍的主要原因之一[12]。Wang等[13]研究发现创伤性脑损伤后大鼠海马CA3区神经元的数量降低，经依达拉奉治疗后神经元数量明显增加，提示其能大大减少神经元丢失，对脑外伤有保护作用，其机制可能如下：减轻氧化应激；减少脑外伤引起的迟发性神经元细胞程序性死亡；抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的激活；降低炎性细胞因子的释放；改善脑水肿及血-脑屏障的通透性，改善神经功能障碍。临床上，娄晓辉等[14]将60例急性重型颅脑损伤患者随机分成依达拉奉治疗组(n=30)和对照组(n=30)，观察患者格拉斯哥计分、颅内压、头颅CT变化和远期疗效，结果发现依达拉奉可以降低急性重型颅脑外伤患者颅内压的升高幅度，缩短昏迷时间，降低伤残率，促进患者神经功能恢复，改善预后。因此，依达拉奉是有望成为治疗创伤性脑损伤的药物。

创伤性脑损伤后引起弥漫性轴索损伤，会导致认知功能障碍，加重社会和家庭的负担。有研究发现，依达拉奉可通过抑制外伤性轴索损伤和氧化应激来防止脑损伤后记忆障碍的发生[15]。

2.2脊髓损伤 Ozgiray等[16]用重物坠落法制成大鼠脊髓损伤模型，检测脊髓组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性以及脊髓损伤的总抗氧化能力，结果发现依达拉奉能钝化脊髓损伤后的氧化应激反应，增强脊髓组织的总抗氧化能力，可能会使脊髓损伤急性期的继发性神经系统损害最小化。

3 脱髓鞘疾病

多项基础研究提示，依达拉奉对实验性自身免疫性脑脊髓炎的大鼠有保护功能[17-18]，能减少细胞凋亡[19]。肾上腺脑白质营养不良是X-连锁的遗传性疾病，主要表现为大脑白质广泛脱髓鞘。Kawashima等[20]第一次将依达拉奉用于治疗肾上腺脑白质营养不良，发现脑脊液中的Diacron-反应性氧代谢物急剧下降，经体感诱发电位测定发现神经元的传导时间缩短，但停用后症状又逐渐出现，证明依达拉奉能有效改善肾上腺脑白质营养不良的症状，但尚需要进一步更正式的评估。

4 神经退行性及变性病变

4.1阿尔茨海默病 Yan等[21]用神经母细胞瘤N2a制成体外阿尔茨海默病模型。与N2a/Wt细胞相比，N2a/Swe.Δ9细胞活力降低，细胞凋亡和氧化应激增加，线粒体膜电位降低；依达拉奉却能逆转这种情况，通过降低Bax/Bcl-2比值，释放细胞色素C，抑制胱天蛋白酶3活化，从而抑制N2a/Swe.Δ9细胞中的线粒体依赖性凋亡途径，这提示依达拉奉能保护神经，有可能成为潜在的补充治疗阿尔茨海默病的手段。

4.2帕金森病 Yuan等[22]用6-羟多巴胺诱导建立帕金森病模型，经体外研究表明，依达拉奉以剂量相关方式显著改善酪氨酸羟化酶阳性神经元的生存数、减少细胞凋亡，证明依达拉奉的神经保护作用可能是通过抑制自由基表达来而抗凋亡的;在体内研究表明，与6-羟多巴胺损伤后24 h再给药相比，在损伤后30 min给予依达拉奉能显著减少安非他明导致的大鼠转圈,依达拉奉组大鼠纹状体和黑质内酪氨酸羟化酶阳性神经纤维的存活量明显多于对照组，提示其对黑质纹状体多巴胺能系统可能会产生神经保护作用，早期给予高浓度依达拉奉，其神经保护作用是很突出的。

4.3肌萎缩侧索硬化症 肌萎缩侧索硬化症是一种累及上、下运动神经元的神经变性疾病，具有渐进性、破坏性，最后因呼吸衰竭而死亡，目前尚无有效的治疗手段。日本2006年公布了依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化症的Ⅱ期临床试验结果[23]，对20例肌萎缩侧索硬化症患者经依达拉奉间歇规则治疗，6个月时肌萎缩侧索硬化症功能评分量表评分下降，显著小于依达拉奉治疗前6个月的评分；至观察期结束，绝大多数患者脑脊液中3硝基酪氨酸(一种氧化应激的标志物)减少到接近检测不到的水平，表明依达拉奉可能通过减少氧化应激而延缓肌萎缩侧索硬化症患者运动障碍的进展。而进一步的有利证据需等到Ⅲ期临床试验结果公布。

5 癫 痫

Kamida等[24]用盐酸匹罗卡品致痫大鼠造成癫痫持续状态，在制模前30 min预先给予依达拉奉1～30 mg/kg不等，记录至少3 d 的发病情况和病死率，比较各组海马区细胞的缺失和一氧化氮合酶的免疫反应，结果发现1 mg/kg依达拉奉能明显阻止癫痫持续状态后大鼠海马区细胞的缺失，同时更容易诱发癫痫持续状态；高剂量的依达拉奉并不能诱发癫痫持续状态，但有增加病死率的趋势；其神经保护作用可能与诱导型一氧化氮合酶的降低有关，而低剂量药物诱发癫痫持续状态则可能与一氧化氮的内源性抗癫痫作用被阻止有关。

6 颅神经及周围神经病变

Takeda等[25]中断豚鼠岩动脉引起实验性面瘫，发现岩动脉中断后立即注射依达拉奉能显著降低注射同侧面神经的活性氧类，减缓缺血性面瘫的进展，岩动脉中断后第2日注射依达拉奉，也能降低面瘫发病率。Iida等[26]在大鼠周围神经缺血/再灌注损伤实验中发现第7日时依达拉奉组的神经学和电生理参数比对照组明显改善，但第14日就无差别了，第21日出现了持久性水肿和神经纤维变性，提示依达拉奉在早期再灌注期间是有效的，但长期慢性抑制活性氧类对缺血/再灌注损伤后的神经再生可能是有害的，需要进一步研究以确定依达拉奉的长期影响。

7 神经病理痛

有研究发现在脊神经结扎成的大鼠神经病理性痛模型中，预先给予依达拉奉对脊神经结扎大鼠的慢性疼痛具有镇痛效果，但在脊神经结扎手术后的第3日再给予依达拉奉则不能扭转既定的疼痛，只能产生轻微的止痛效果，其机制可能与依达拉奉预处理后抑制H2O2引起的背根神经节神经元去极化有关[27]。廖兴志等[28]也发现依达拉奉可能通过降低脊髓和背根神经节中磷酸化c-Jun氨基端激酶的水平而抑制脊神经结扎引起的痛敏现象，产生镇痛作用。

8 各种脑病

Maeda等[29]用依达拉奉治疗1例32岁女性线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作患者，有效地防止了急性期病情的进展，推测线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作可能通过氧化应激释放自由基诱导线粒体功能障碍，而依达拉奉通过清除自由基，最大限度地减少线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者卒中样发作后神经功能缺损。Yokoo等[30]发现败血症导致脑内还原型辅酶Ⅱ氧化酶的活性增加，诱导型一氧化氮合酶上调，导致血脑屏障完整性的损失，神经元严重变性，但这些组织病理改变能被依达拉奉阻止，提示依达拉奉具有治疗脓毒性脑病的潜力。在一氧化碳中毒迟发型脑病中，依达拉奉也显示出其预防和治疗效果[31]。

9 结 语

依达拉奉作为一种新型的自由基清除剂，显示出了对自由基损伤毒性的强大抑制作用，可以清除羟基基团，抑制脂质过氧化，抑制各种细胞的氧化损伤，抑制迟发性神经元死亡，对缺血性脑血管病的治疗效果确切，能明显改善神经功能及预后，对出血性脑卒中以及慢性退行性疾病、周围神经病变、各种脑病等神经科的其他疾病也显示出一定的作用和潜力。神经科以外的领域应用依达拉奉的报道也有见到。尽管目前的研究大部分仍停留在基础研究上，但随着对依达拉奉应用的不断探索，它的作用机制将更明了，临床应用的前景更宽广。

[1] Mikawa K,Akamatsu H,Nishina K,etal.Effects of edaravone on human neutrophil function[J].Acta Anaesthesiol Scand,2005,49(3):385-389.

[2] 阳清伟,刘鸣,张世洪,等.依达拉奉治疗脑梗死的系统评价[J].中国循证医学杂志,2006,6(1):18-22.

[3] Feng S,Yang Q,Liu M,etal.Edaravone for acute ischaemic stroke[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2011,7(12):CD007230.

[4] Kono S,Deguchi K,Morimoto N,etal.Intravenous thrombolysis with neuroprotective therapy by edaravone for ischemic stroke patients older than 80 years of age[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(7)：1175-1183.

[5] Nakamura T,Kuroda Y,Yamashita S,etal.Edaravone attenuates brain edema and neurologic deficits in a rat model of acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2008,39(2):463-469.

[6] 耿直,孙晓江,沈洁,等.依达拉奉对急性脑出血的疗效评价[J].上海医学,2004,27(12)：917-919.

[7] Yagi K,Kitazato KT,Uno M,etal.Edaravone,a free radical scavenger,inhibits MMP-9-related brain hemorrhage in rats treated with tissue plasminogen activator[J].Stroke,2009,40(2):626-631.

[8] Gao Y,Ding XS,Xu S,etal.Neuroprotective effects of edaravone on early brain injury in rats after subarachnoid hemorrhage[J].Chin Med J(Engl),2009,122(16):1935-1940.

[9] Lehmann E,Sagher O.Novel treatments for cerebral vasospasm following aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Acta Neurochir Suppl,2008,105:225-228.

[10] Munakata A,Ohkuma H,Nakano T,etal.Effect of a free radical scavenger,edaravone in the treatment of patients with aneurysmal subarachniod hemorrhage[J].Neurosurgery,2009,64(3)：423-428.

[11] 陈锐,姜冰,马建荣,等.依达拉奉防治颅内动脉瘤术后迟发性脑血管痉挛的疗效观察[J].临床神经外科杂志,2006,3(2)：57-59.

[12] Aarabi B,Simard JM.Traumatic brain injury[J].Curr Opin Crit Care,2009,15(6):548-553.

[13] Wang GH,Jiang ZL,Li YC,etal.Free-radical scavenger edaravone treatment confers neuroprotection against traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma,2011,28(10):2123-2134.

[14] 娄晓辉,王朝辉,黄空,等.依达拉奉治疗重症颅脑外伤的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2006,9(1)：56-57.

[15] Ohta M,Higashi Y,Yawata T,etal.Attenuation of axonal injury and oxidative stress by edaravone protects against cognitive impairments after traumatic brain injury[J].Brain Res,2013,1490:184-192.

[16] Ozgiray E,Serarslan Y,Oztürk O,etal.Protective effects of edaravone on experimental spinal cord injury in rats[J].Pediatr Neurosurg,2011,47(4):254-260.

[17] Moriya M,Nakatsuji Y,Miyamoto K,etal.Edaravone,a free radical scavenger,ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Neurosci Lett,2008,440(3):323-326.

[18] 汤熠,魏伟,魏麓云.依达拉奉对大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护作用[J].现代生物医学进展,2011,11(4):680-683.

[19] 赵红如,王涛,倪健强,等.MCI-186治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎的研究[J].中国临床神经科学,2007,15(2)：133-138.

[20] Kawashima H,Nishimata S,Ishii C,etal.New treatment of free-radical scavenger in adrenoleukodystrophy[J].J Clin Pharm Ther,2011,36(3):412-415.

[21] Yan Y,Gong K,Ma T,etal.Protective effect of edaravone against Alzheimer′s disease-relevant insults in neuroblastoma N2a cells[J].Neurosci Lett,2012,531(2):160-165.

[22] Yuan WJ,Yasuhara T,Shingo T,etal.Neuroprotective effects of edaravone-administration on 6-OHDA-treated dopaminergic neurons[J].BMC Neurosci,2008,9:75.

[23] Yoshino H,Kimura A.Investigation of the therapeutic effects of edaravone,a free radical scavenger,on amyotrophic lateral sclerosis(Phase Ⅱ study)[J].Amyotroph Lateral Scler,2006,7(4):247-251.

[24] Kamida T,Fujiki M,Ooba H,etal.Neuroprotective effects of edaravone,a free radical scavenger,on the rat hippocampus after pilocarpine-induced status epilepticus[J].Seizure,2009,18(1):71-75.

[25] Takeda T,Takeda S,Takumida M,etal.Protective effects of edaravone against ischemia-induced facial palsy[J].Auris Nasus Larynx,2008,35(3):321-327.

[26] Iida H,Nagasaka T,Shindo K,etal.Effect of the free radical scavenger edaravone on peripheral nerve ischemia-reperfusion injury[J].Muscle Nerve,2009,40(4):582-588.

[27] Mao YF,Yan N,Xu H,etal.Edaravone,a free radical scavenger,is effective on neuropathic pain in rats[J].Brain Res,2009,1248:68-75.

[28] 廖兴志,李杰,毛燕飞,等.依达拉奉通过降低脊神经结扎大鼠背根神经节和脊髓pJNK抑制痛敏[J].第二军医大学学报,2009,30(8):898-902.

[29] Maeda K,Tatsumi M,Tahara M,etal.A case of stroke-like episode of MELAS of which progressive spread would be prevented by edaravon[J].Rinsho Shinkeigaku,2005,45(6):416-421.

[30] Yokoo H,Chiba S,Tomita K,etal.Neurodegenerative evidence in mice brains with cecal ligation and puncture-induced sepsis:preventive effect of the free radical scavenger edaravone[J].PLoS One,2012,7(12):e51539.

[31] 胡浩.依达拉奉联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发性脑病30例分析[J].中国实用神经疾病杂志,2010,13(1)：67-68.