脑钠肽临床应用的研究进展

马海娥(综述)，王晨霞(审校)

(延安大学附属医院心血管内科二病区，陕西 延安 716000)

脑钠肽，也称B型利钠肽，早在1988年由日本学者Sudoh等[1]从猪脑中分离出来，因其与心钠肽结构相似，故而得名。后来研究证实脑钠肽主要是由左心室分泌并释放到血液循环中的一种多肽类心脏神经激素，其分泌量主要随心室充盈压的高低而变化，具有排钠、利尿、扩张血管、对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，抑制交感神经过度反应，调节动脉压和血容量，进而对抗水钠潴留[2]。目前脑钠肽被认为是一种有意义的心脏病学标志物[3]，近年来，随着脑钠肽由实验研究走向临床应用，脑钠肽的检测已成为临床医师关注的焦点，并应用于临床急诊患者。

1 脑钠肽的生化代谢特点

脑钠肽由心室肌细胞生成和分泌，具有32个氨基酸残基组成的活性环状C端多肽。人类的脑钠肽基因片段位于第1号染色体短臂的远端，其编码基因全长由1900个碱基对组成，mRNA由900～1000个核苷酸组成，可表达生成含108个氨基酸的脑钠肽的前体原，脱去N端的信号肽成为脑钠肽前体。当其分泌进入血液循环后，脑钠肽前体即分裂为等比例的无生物活性的N端残片脑钠肽(含76个氨基酸)以及具有生物活性的C端残片脑钠肽(含32个氨基酸)。两种分子均被持续释放并可于血液中测得[3]。人类脑钠肽主要存在于心房，其右心房的水平最高，为左心房的13倍，心室的脑钠肽为心房水平的1/100～1/50[2]。而心脏释放的脑钠肽却主要来自于心室肌内[1]。大量实验研究发现，脑钠肽主要由左心室分泌并且释放入血液循环中，其原因是脑钠肽前体不储存于心室，在心脏的容积扩张和压力超负荷时才迅速刺激脑钠肽的基因表达，从而出现其合成和分泌增加，脑钠肽大量释放入血[4]。

2 脑钠肽的主要生理学特点

脑钠肽的主要作用是利尿、利钠；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，调节动脉压和血容量，进而对抗钠水潴留；抑制交感神经过度反应；从而参与血压、血容量及盐平衡的调节[5]。脑钠肽还能减少血管收缩肽产生而促进血管舒张肽的释放从而抗冠状动脉痉挛，可使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏的前负荷；抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及纤维化；抗心肌细胞脂肪分解、抗心肌成纤维细胞DNA合成和细胞增殖，抑制心肌细胞肥大、增生；抑制某些激素(如血管加压素、内皮素等)的活性；此外，还可参与凝血系统和纤溶系统调节，减少内皮功能损伤。总之，脑钠肽在参与和维持人体循环系统的容量、渗透压和血压的稳态方面发挥着极其重要的作用。

3 脑钠肽在临床中的应用

3.1脑钠肽对心功能不全的诊断价值 慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)纽约心脏病协会根据患者的自觉活动能力将心功能分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级心功能实际上无临床心力衰竭症状，可称为左心室舒张功能不良。目前心功能不全的定义常是指经器械检查(如超声心动图等)提示心脏收缩或舒张功能已不正常，而尚未出现临床症状，即相当于纽约心脏病协会的Ⅰ级。目前对于有显著症状的CHF诊断较为容易,而对于无典型症状的心力衰竭患者诊断则较困难。多项研究表明，无论有无症状的CHF均出现血浆脑钠肽水平的升高。Mukoyama等[6]报道，CHF患者血浆脑钠肽水平较正常升高，且与心力衰竭严重程度呈正比。但脑钠肽本身不能鉴别收缩性及舒张性心力衰竭。2009年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会关于脑钠肽的指南中强调脑钠肽可作为在收缩和舒张功能不全整体评估的一个重要指标[7]。

罗嘉宏等[8]对住院的168例CHF患者血浆脑钠肽水平进行检测,随机选择健康体检者168例作为对照组，分析脑钠肽水平与患者心功能状态的关系，结果发现，心力衰竭组中各心功能分级组间的脑钠肽水平、左心室射血分数比较差异有统计学意义；左心室射血分数与脑钠肽呈显著负相关；脑钠肽诊断心力衰竭的灵敏度为56.1%，按心力衰竭分级的灵敏度分别为Ⅰ级9.5%、Ⅱ级38.9%、Ⅲ级55.6%、Ⅳ级83.3%。因此，脑钠肽测定是辅助诊断心功能不全的有效方法,尤其是在心力衰竭早期(<Ⅱ级)更具有预见性，脑钠肽水平还可以反映心功能不全的严重程度，指导临床更早地予以病因治疗，调节心力衰竭的代偿机制，阻止或延缓心室重构，防止心肌损害进一步加重。同时可评价治疗心力衰竭药物的疗效。我国2010年《心力衰竭诊疗指南》中已将血浆脑钠肽水平作为心力衰竭诊断和预后判断的客观指标[9]。脑钠肽<29 pmol/L排除心力衰竭，脑钠肽为(29～116) pmol/L诊断不确定，脑钠肽>116 pmol/L考虑心力衰竭。相关研究表示，血浆脑钠肽水平也与老年CHF患者心功能有良好的相关性[10]。

3.2脑钠肽对心脏病预后的评估作用 心脏病是心脏疾病的总称，包括风湿性心脏病、先天性心脏病、高血压性心脏病、冠心病、心肌炎等各种心脏病。心力衰竭是各种心脏病导致心功能不全的一种综合征。

很多临床研究已经证实，心力衰竭患者血浆脑钠肽水平升高与不良预后相关。Tsutamoto等[11]发现，脑钠肽是最好的评价心力衰竭预后的神经激素标志物，与其他的血流动力学参数(如左心室射血分数、肺毛细血管楔压)相比，脑钠肽是唯一的独立预测因子。脑钠肽的水平越高，心力衰竭的程度则越重，短期及长期病死率则越高。在老年人群中，升高的血浆脑钠肽水平与整个人群的病死率显著相关，无论是否患有明确的心血管疾病，均可通过测量血浆脑钠肽水平对病死率进行预测。

另外，血浆脑钠肽是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者心肌梗死、心力衰竭、死亡的预测指标[12]。对于ACS危险人群，无论有无ST段改变以及其他生化指标的变化，均需检测脑钠肽水平，若存在高水平的脑钠肽应引起重视。龙湘鹏[13]对ACS患者63例(ACS组)和健康体检者22例(健康对照组)血浆脑钠肽水平进行检测，其中ACS组被分为急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)组25例和不稳定型心绞痛组38例；根据累及冠状动脉病变血管数量将其中45例ACS患者分为单支病变组10例、双支病变组14例、三支及以上病变组(21例)，检测各组脑钠肽水平，结果显示，ACS患者多支病变组脑钠肽水平显著高于双支及单支病变组，双支病变组脑钠肽水平显著高于单支病变组，说明血浆脑钠肽水平与心肌缺血损伤严重程度及冠状动脉病变支数呈正相关，对于ACS的早期诊断有临床应用价值。

血浆脑钠肽水平与心肌梗死后左心收缩功能不全程度呈正相关。临床荟萃显示，血浆脑钠肽可预测AMI患者的心室重塑、心肌梗死复发及死亡等心血管不良事件。Grabowski等[14]对126例ST段抬高型心肌梗死患者进行42 d随访观察，结果显示，血浆脑钠肽水平>95.99 pmol/L对42 d内死亡预测的灵敏度与特异度分别为87.9%和90%，即使在KillipⅠ级患者中，其死亡预测作用仍较强。因此,对心肌梗死后患者测量血浆脑钠肽水平可以作AMI后危险人群分层。

3.3脑钠肽鉴别急诊呼吸困难病因 呼吸困难是临床常见的一种急症。临床上常见的是心源性和肺源性呼吸困难，早期诊断呼吸困难的病因，尽早、准确的治疗对提高患者的生存率非常重要。早期研究发现，在鉴别心力衰竭与其他原因引起的呼吸困难时，脑钠肽水平的升高比左心室射血分数和心钠肽、N端残片脑钠肽更准确及敏感，其灵敏度>90%，其特异度为80%～90%[15-16]。Maise等[16]采用床旁法对1586例以呼吸困难为主的急诊病例快速测定脑钠肽，结果显示，744例(47%)患者诊断为CHF引起的呼吸困难，脑钠肽平均水平较高，72例(5%)有左心功能不全病史的患者呼吸困难并非是心源性的，脑钠肽平均水平较低，770例初步诊断排除CHF,脑钠肽水平更低。通过多因素Logistic回归分析认为,脑钠肽对心源性呼吸困难较其他临床指标有更大的预测价值。因此，快速测定脑钠肽水平联合其他临床信息，对诊断或排除以呼吸困难为主要表现的CHF是非常有用的。但由于血浆脑钠肽水平受年龄、性别、病理状态和药物等多种因素的影响，故在判断呼吸困难的病因中仍需结合临床症状、体征及相关辅助检查[17]。

3.4脑钠肽在临床治疗中的应用 心力衰竭时脑钠肽升高是一种保护机制，从而减轻心力衰竭症状[18-19]。目前临床上使用的是利用DNA基因重组技术制成的重组人脑钠肽，因其不影响心肌收缩力，不激活交感活性，不增加心率，不引起心律失常，故主要应用于急性心力衰竭或CHF急性发作者，ACS以及心胸外科手术等[19-21]。重组人脑钠肽在慢性失代偿性心力衰竭及肺动脉高压的应用中仍然存在争议[22]。

4 结 语

自发现脑钠肽20余年来，其在心功能不全的诊断及预后评估方面是毫无疑问的。此外，尚用血浆脑钠肽评价主动脉狭窄程度、肥厚型梗阻性心肌病患者梗阻程度及早期评价二尖瓣反流患者的左心室功能；用血浆脑钠肽筛选高危人群，如既往心肌梗死、糖尿病、长期血压控制不良的高血压患者等。但脑钠肽不是特异性指标，其在肝硬化、肾衰竭等许多疾病中水平可升高，在疾病的诊断与鉴别诊断中需结合临床相关指标缜密分析，且脑钠肽并不能代替传统、用来评价左心室结构或功能异常程度的检查(如心功能超声)。此外，极高水平脑钠肽值的意义尚不清楚，故目前血浆脑钠肽在许多领域的临床意义还不十分明朗，还需大量、随机的循证医学去佐证。

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