乳腺导管原位癌的手术治疗趋势

周戎君(综述)，毛 杰(审校)

(中南大学附属湘雅医院乳腺科，长沙 410008)

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)又称导管内癌或非浸润性导管癌,在病理学上认为是一组表现为乳腺导管多型性增殖的病变[1]。2003年WHO在《乳腺和女性生殖器官肿瘤的病理学与遗传学分类》中，将DCIS(包括DCIS-Mi)正式归入癌前病变范畴，称为导管上皮内瘤变，认为DCIS是乳腺导管上皮细胞的恶性增生且局限于导管的基膜内，未侵犯间质。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌临床实践指南(2013)建议DCIS的局部治疗,包括局部切除+放疗、全乳切除±乳房重建以及单纯局部切除，不主张进行腋窝淋巴结清扫。由于DCIS的细胞生长方式多种多样,不同类型DCIS的生物学行为明显不同,既可以长期保持“原位”,也可能发展为浸润性乳腺癌，术后易复发且可能发生临床区域淋巴结或远处转移，所以对于不同个体局部手术治疗方式的恰当性仍充满争议[2]。单纯的手术治疗，以及辅助性治疗包括放射治疗、内分泌治疗，如何选择才能降低复发、远隔转移和病死率是值得重点研究和讨论的课题。

1 保留乳房手术+辅助放疗

随着发现DCIS方法的改善，对DCIS认识的深化以及乳房重建技术的提高，目前DCIS的治疗大多采用选择性保留乳房手术(局部切除)并配合辅助性放疗及内分泌治疗，约30%的DCIS可仅用局部切除[3]。NSABP B17的研究结果显示，保留乳房手术加放疗组只有1%死于乳腺癌，与传统的乳房切除术治疗模式的病死率相似，而且未发现DCIS肿瘤切除术后附加放疗无意义的亚组。试验表明，肿瘤切除加放疗比单纯肿瘤切除术后浸润癌发生率以及DCIS复发率都有明显降低。一项对NSABP B17、EDRTC10853、UKCCCR、SWE-DCIS四项临床试验进行Meta分析[1]证实，乳腺DCIS经保留乳房术后加用放射治疗明显获益点为同侧乳腺DCIS的复发率降低60%，而同侧浸润癌的发生、对侧乳腺癌的发生、远隔转移及病死率均未从放射治疗中获益，反而对侧乳腺癌的发生有增高趋势。所以，从单纯保留乳房手术患者中区分出哪些是容易复发者且能从放射治疗中受益，针对这组人群进行相应的术后辅助放射治疗，既可避免不必要的过度治疗，又可降低由于该治疗引起的并发症，如乳房纤维化以及由于纤维化造成的乳房X线摄影的困难，提高生存质量，无疑为理性的个体化治疗模式[2]。

面对临床争议，1996年Silverstein等[4]提出了评价DICS的Van Nuys预后指数(Van Nuys prognostic index，VNPI)。该指数依据病变细胞核多形性分级和有无粉刺样坏死分类，其中Ⅰ类(高分化)：1～2级核，无粉刺样坏死；Ⅱ类(中分化)：1～2级核，伴有粉刺样坏死；Ⅲ类(低分化)：3级核，无论有无粉刺样坏死。细胞核分级数越高则恶性程度越高，预后越差。并根据分类值界定了3个风险级别：3分或4分为低危，被认为适合单纯肿块切除；5～7分为中间级别，需要附加放射治疗；8分或9分为高危，需要进行乳房切除术[5]。虽然大多数临床医师认为纳入VNPI的评分条件对于预测DCIS行为是重要的，但是至今它未被前瞻性对照研究验证，因此VNPI仍然不能被确定为对DCIS患者在接受乳腺局部治疗选择时的一个直接有效的评价与预测风险的工具。

DCIS局部复发的风险因素包括肿瘤大小、切缘状态和病理类型等。肿瘤直径>1 cm常具有隐匿性浸润、腋淋巴结转移、局部复发率高和生存率低等特点[6]。由于较大肿块一般只做采样病理检查，未作连续病理切片，有漏诊浸润性癌的可能性。切缘状态是预测复发的最重要因素之一,Silverstein等[7]对260例行保留乳房联合放疗患者中为105个月随访的回顾性研究发现，当切缘<1 mm时局部复发率30%，切缘为1～9 mm时局部复发率为17%，当切缘>10 mm时局部复发率仅为2%。因此，切缘状态和局部复发之间具有强相关性。病理类型中高细胞核分级和粉刺样坏死局部复发率较高，高核分级与低核分级随访87个月的局部复发率分别为20%和5%，粉刺型与非粉刺型5年局部复发率分别为11%和2%，高核分级伴粉刺型与低核分级伴粉刺型局部复发间期为3.1年和6.5年[8]。因此，目前已经明确的是高细胞核分级、DNA增生活性高、非整倍体或四倍体DNA含量、S期细胞数量、染色体异常、Her-2基因高表达、p53高表达、激素受体阴性、热激蛋白表达的DCIS预后差[6]。

保留乳房手术后的辅助放疗已经成为DCIS的重要治疗方法之一。早期乳腺癌试验协作组(Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG)的回顾性研究显示，保留乳房手术后5年局部复发率放疗组为7%，未放疗组为26%；而接受放疗后的病死率减少5.4%[9]。然而，近年国外研究发现欧美患者的术后放疗率呈下降趋势，在Ⅰ期或Ⅱ期浸润性乳腺癌患者中，1992年有85%的患者接受了术后放疗，而2005年降低到75%。这一趋势在所有年龄段中都有发现，特别在2005年有27%的年龄<55岁的患者未接受术后放疗[10-11]。与保留乳房手术后放疗减少相关的因素可能有年龄<55岁、高度恶性肿瘤、巨大肿瘤、淋巴活检阳性、非洲裔或西班牙裔以及雌激素受体阴性肿瘤[10]。其他人为因素还包括：放疗要求规律不间断、交通不便(如老年人失业人员以及偏远地区居民)、医师之间转接患者的遗漏以及对放疗不良反应的过高估计。据此，是否可以推断存在部分DCIS患者同样未接受术后放射治疗，其中的原因又有哪些不同，有待临床资料进一步证明。

2 全乳房切除术

全乳房切除术对于DCIS是一种较早开展的外科治疗方法。随后逐渐发现保留乳房手术+术后辅助放疗可以获得和全乳房切除术相同的远期生存率，并成为治疗DCIS的标准方法。但是近年研究发现，放弃保留乳房手术而选择全乳房切除术的患者在不断增多。在一项包含5865例原位癌和浸润性癌患者的13年研究中，McGuire等[12]发现全乳房切除术的手术率在头五年(1994～1998年)平均为33%，而最后五年(2004～2007年)增长到年平均44%(P<0.01)；更令人惊讶的是，在最后的五年中，全乳房切除率从2004年的35%上升至2007年的60%。这是一个戏剧性的转变，“这一趋势正在改变乳腺手术治疗的决策”。同期Katipamula等[13]也有同样的发现，原位癌患者接受全乳房切除术的比例从2003年的26%上升至2006年的42%。该作者指出产生这一趋势的原因可能是辅助定位检查的增加、基因检测的开展、重建技术的提高和患者要求的增加。全乳房切除术可以达到98%～99%的治愈率，但问题是对于一个可能在一生中都不进展为浸润性癌的DCIS患者而言，这是否为一种过度治疗方法？一位肿瘤病灶直径为3 cm的浸润性乳腺癌患者有可能有保留乳房的机会，而作为因钼靶筛查早期发现局部原位癌的DCIS患者，结果却是乳房切除，这似乎是让人不可接受的[14]。

在过去的10～15年里，有许多影响导致全乳房切除术的上升。首先，大量研究显示，全乳房切除术与年龄的增长呈正相关。Wang等[15]认为年轻女性更注意形象问题，所以保留乳房手术的需求对于年轻女性更为重要。其次，有乳腺癌家族史的患者选择全乳房切除术的可能比普通患者要高出2倍，而有过乳腺癌病史的患者选择全乳房切除术的可能要高出5倍。该研究还发现，选择全乳房切除术的患者比选择保留乳房手术患者的肿瘤略大。虽然，对于选择乳房保留手术的DCIS患者更容易进展为浸润性癌的可能性无统计学意义[16]，但患者更倾向于选择全乳切除术，这可能是因为对再发进展性癌的焦虑。最后，整形医师的增多以及整形技术的提高，使得越来越多的年轻女性在选择乳房切除术后接受乳房重建手术。这一点许多作者已经证实，患者愿意经历更复杂的手术程序以及更倾向于接受乳房重建术[17-18]。另外，也说明患者对乳房重建术的疗效与风险比以前有了更深入的了解。

随着社会对于乳腺癌知识的不断普及，女性已经越来越了解这一疾病的预防和治疗知识。不再像十年以前女性在看医师后才知道自己得了乳腺癌，相反许多患者在看医师之前就自己做好了如何治疗的决定。换句话说，在相同的术后十年生存率的前提下，这种手术方式的改变更多源于患者自身的选择[19]。因此，面对这一现状，是继续遵循人群研究结果推行保留乳房手术为优先考虑的治疗方案，还是遵循“个性化乳腺癌治疗”的宗旨以患者的意愿为优先考虑？在临床工作中，大部分医师会遵循前者，但做决定的可能往往是后者。

3 预防性对侧乳房切除术

正如上文所述，接受全乳房切除术的患者越来越多，同样接受预防性对侧乳房切除术(contralateral prophylactic mastectomy,CPM)的患者也成上升趋势。在一项跨度6年的研究中(1998～2003年)，有152 755例女性被诊断为浸润性乳腺癌，其中有4969例患者选择接受预防性对侧乳房切除术。接受CPM治疗的患者占所有接受外科手术患者的3.3%，年手术率从1998年的1.8%显著增长到2003年的4.5%(增长150%)[20]。2年后，该作者更进一步报道了DCIS患者接受CPM的增长情况。在51 030例确诊DCIS的患者中，有2072例患者选择接受CPM。接受CPM治疗的患者占所有接受外科手术患者的4.1%，年手术率从1998年的2.1%显著增长到2005年的5.2%(增长148%)[21]。CPM如此大幅度地增长超出了许多外科医师的预测。这让研究者们好奇，DCIS作为一种低病死率的乳腺癌，为何接受CPM的患者会越来越多？到底是哪些因素影响着外科治疗复杂的决策过程，导致越来越多的患者最终选择CPM。

已知女性在患DCIS之后，有较高的风险进展为浸润性乳腺癌以及发生对侧DCIS。Gao等[22]在分析了18 845例DCIS患者的SEER数据后发现，发生对侧乳腺癌的累积风险随时间的增加而增加(5年，3.3%；10年，6.0%；15年，8.7%；20年，10.6%)，但是年度风险相对不变。对侧乳腺癌的高发风险与特殊的临床和病理因素有关，包括年轻患者、乳腺癌家族史、小叶型癌、多中心癌和胸部照射史，以及有BRCA1和BRCA2基因突变的单侧乳腺癌患者[23]。在Tuttle等[20-21]的研究中，年龄<40岁、非西班牙裔白种人与高的预防性对侧乳腺切除术相关。虽然，较大肿瘤和恶性程度较高的患者更可能接受双侧乳房切除术，但是在接受乳房切除术的DCIS患者中，较小肿瘤和恶心程度较低的患者更倾向于CPM。另外，小叶性原位癌、多中心性癌和乳腺癌家族史也和高的CPM有关。Arrington等[24]的研究还发现，女性外科医师治疗是造成高CPM率的独立因素。最后，高的CPM率还和地域因素有关，大城市的患者比乡村及偏远地区的患者更愿意选择CPM。进一步研究发现，这是由于大城市的患者有更好的社会经济地位、文化教育水平、医疗保险计划以及就诊于大型综合性医疗中心[25]。

尽管，已有报道显示浸润性乳腺癌患者进行CPM能有效地防止对侧乳腺癌的发生(风险减低约97%)[26-27]。但是，还没有相关研究显示DCIS患者能获得相同的风险减低率。而且，CPM并不能延长DCIS患者的远期生存率，因为接受保留乳房手术+辅助放疗的DCIS患者的远期生存率已达到98%以上。其次，双侧乳房切除术是不可逆的并伴有一定的风险。Goldflam等[28]报道，在239例接受CPM的患者中(大部分患者行一期再造)，有16.3%的并发症发生率(同侧乳房8.4%，对侧乳房6.3%，双侧乳房1.7%)。最后，DCIS患者有许多其他的办法来降低对侧乳腺癌的发生率，比如定期体查、钼靶照片以及MRI可以帮助早期发现对侧乳房的DCIS以及浸润性癌。内分泌治疗也对降低对侧乳腺癌发生率起到很大的作用[29]。总之，对于DCIS患者是否行CPM应该慎重考虑，权衡各方面条件，以患者的生存质量为首要考虑。

4 小 结

DCIS是包括不同恶性潜能的组织学多样性的病变群，不应用统一公式千篇一律地治疗。对于DCIS患者的手术治疗，应该以患者获得最大的远期生存率以及最佳的生存质量为前提，在遵循现有指南和既往循证依据的基础上，权衡利弊，综合考虑患者意愿，达到控制原发疾病、恢复乳房外观以及稳定患者情绪的目的。一方面，需要肿瘤外科医师、放射科医师以及整形外科医师的紧密合作对于每一例DCIS患者选择恰当的治疗路径，以及多学科协同开展更多高质量的临床研究及更多深入DCIS分子生物学行为的基础研究。另一方面，应该加强女性对于乳腺癌预防诊断及治疗知识的了解，使她们能够真正地参与到疾病的治疗当中，有能力自己决定选择采取何种治疗方案并做好相应的心理准备。这将是今后DCIS乃至整个乳腺癌疾病的治疗趋势。

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