玻璃体内注射雷珠单抗(Ranibizumab)治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿

金昱 石安娜 刘淼

视网膜静脉阻塞(retina vein occlusion，RVO)是目前常见的视网膜血管病之一，易导致视力下降，其发病率仅次于糖尿病视网膜病变[1]。本病引起视力下降的原因很多，其中黄斑水肿是RVO患者视力下降最重要的原因。近来研究证实[2-3]，RVO导致视网膜局部缺血并释放大量血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，是黄斑水肿产生的重要原因之一。因此，对于RVO继发黄斑水肿的治疗是目前研究的热点。作为热点之一的抗VEGF药雷珠单抗(Lucentis)，由于其能抑制黄斑下异常血管的生长及渗漏，有效改善黄斑水肿[4]且副作用较其他同类药物低[5]，越来越受到关注。本研究即对在我院眼科接受玻璃体内注射雷珠单抗治疗RVO继发黄斑水肿的患者的临床效果及安全性进行回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年7月至2013年6月就诊于我院眼科的RVO继发黄斑水肿的患者26例26眼，其中视网膜中央静脉阻塞11例11眼，视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)15例15眼；病程4～11个月；男19例19眼，女7例7眼；年龄38～73岁，平均56.6岁。患眼均未进行过玻璃体内注射且不伴有青光眼或青光眼家族史，并排除其他致病因素引起的黄斑水肿。所有患者均依据病史、眼底检查、眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查明确诊断。

1.2术前检查患者进行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼压、裂隙灯、间接检眼镜、FFA和OCT检查。治疗前BCVA 0.02～0.20(0.08±0.04)；眼压12.2～18.1 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，平均15.6 mmHg；黄斑中心凹视网膜厚度337.66～570.94(447.57±116.67)μm。裂隙灯检查排除合并严重角膜病、白内障、玻璃体积血等屈光介质混浊影响检查和治疗者。

1.3手术方法常规术前准备，患者及家属自愿签署手术知情同意书。治疗前3 d给予术眼滴用50 g·L-1左氧氟沙星眼液，每天4次。治疗前术眼复方托吡卡胺眼液充分散瞳，5 g·L-1盐酸丙美卡因眼液进行表面麻醉，术区常规消毒，铺无菌手术膜，开睑器开睑，络合碘冲洗结膜囊，以26 G针头、1 mL注射器于颞下方距角膜缘4 mm处球结膜向玻璃体内垂直进针，注射美国诺华公司雷珠单抗(商品名：诺适得；10 mg·mL-1)0.05 mL(0.5 mg)。拔出针头，用无菌棉签压迫注射点1 min。结膜囊内涂妥布霉素地塞米松眼膏，无菌眼垫覆盖术眼。治疗后给予50 g·L-1左氧氟沙星眼液滴眼l周。

1.4随访以国际标准对数视力表和非接触性眼压计分别检测治疗前及治疗后1 d、1周、1个月、3个月的BCVA及眼压，BCVA以小数表示。分别于治疗前及治疗后1周、1个月、3个月采用日本TOPCON 3D-OCT仪测量黄斑中心凹视网膜厚度。

1.5统计学方法采用SPSS 12.0统计学软件包进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1视力治疗前患眼的BCVA为0.08±0.04(中间值为0.06)，治疗后1 d、1周、1个月、3个月时BCVA分别为0.13±0.05、0.25±0.09、0.31±0.14、0.29±0.12(中间值分别为0.12、0.25、0.30、0.30)，治疗后各时间点均较治疗前明显提高，差异均有统计学意义(P值分别为0.048、0.031、0.019、0.020)。

2.2眼压26眼治疗后均未见眼压增高，治疗前及治疗后1 d、1周、1个月、3个月患眼的平均眼压分别为15.6 mmHg、14.7 mmHg、15.1 mmHg、15.8 mmHg、15.4 mmHg，各时间点相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

2.3黄斑中心凹视网膜厚度治疗前及治疗后1周、1个月、3个月患眼的黄斑中心凹视网膜厚度分别为(447.57±116.67)μm、(371.48±83.74)μm、(246.32±34.51)μm、(249.40±47.87)μm(中间值分别为442.16 μm、368.98 μm、243.55 μm、256.71 μm)，治疗后黄斑水肿明显消退，与治疗前相比差异均有统计学意义(P值分别为0.035、0.009、0.014)。

2.4并发症治疗中2眼出现注射局部球结膜下出血，给予0.25 g·L-1盐酸羟甲唑啉眼液滴眼，并定期复查，2周后出血吸收。治疗后26眼均未见眼内炎等严重并发症发生。

3 讨论

RVO是眼科临床常见的视网膜血管病，尽管其病理机制尚未明确，但视网膜静脉的充血、肿胀会伴随不定量的视网膜出血、水肿及无灌注区的形成[6]，从而导致视网膜的病变部位出现VEGF表达上调，血-视网膜屏障损伤和血管通透性增强，最终形成黄斑水肿，严重影响视力[7-8]。

黄斑水肿是RVO最常见的并发症，发生率高达46.7%[9]。但目前在国际上对于RVO继发黄斑水肿的治疗尚无统一标准，方法主要有激光光凝、手术治疗及药物治疗。黄斑区格栅样光凝治疗能促进视网膜渗出、黄斑水肿的吸收，但并不能明确提高中心视力[10]。动静脉鞘切开术治疗效果不十分明确，且无法判定是玻璃体切除作用还是动静脉鞘切开的效果，同时手术也增加了出血、感染等的风险。玻璃体内注射激素类药物虽能明显提高视力，但维持时间短，而且高眼压、并发性白内障等不良反应发生率较高[11]。因此探寻一种使用方便、作用高效、不良反应小的治疗药物，一直是目前眼科学者们研究的热点。

近年国内外学者对VEGF作用机理的研究成果不断更新，并表明RVO患者眼内VEGF浓度与黄斑水肿的发生呈正相关[12]。虽然抗VEGF药物在治疗眼病中的应用仍处于初期阶段，但随着用于治疗黄斑疾病的深入研究，它的应用范围已越来越广泛，尤其是在治疗黄斑水肿中的独特疗效越来越引人关注。作为抗VEGF药之一的雷珠单抗，是第2代人源化的重组抗VEGF单克隆抗体片段Fab部位，其特性是对VEGF的所有亚型均有较强的亲和力，即可通过和VEGF的所有亚型结合降低血管渗透性，对治疗各种原因引起的黄斑水肿有满意的疗效[13-14]。多项研究证实，玻璃体内注射雷珠单抗作为RVO继发性黄斑水肿的初始治疗，能迅速并长期地封闭VEGF-A，这使得血-视网膜屏障得以复原，黄斑厚度下降，且视力明显提高[15]。Rouvas等[16]研究了28例BRVO致黄斑水肿的患者，个体化玻璃体内重复注射雷珠单抗，检测的结果显示入组患者的视敏度均不同程度提升，黄斑中心凹视网膜厚度也相应降低。Brown等[5]通过大样本的前瞻性随机双盲多中心临床试验证实，抗VEGF治疗能快速、有效地促进BRVO患眼视力改善和黄斑水肿消退。本组回顾性分析结果显示，RVO继发黄斑水肿患者玻璃体内注射雷珠单抗治疗后1 d即可见效果，BCVA为0.13±0.05，较治疗前较明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后1个月时BCVA达到最佳，为0.31±0.14。治疗后1周黄斑中心凹视网膜厚度也明显改善。末次随访时患者的BCVA为0.29±0.12，仍较治疗前明显提高(P<0.05)，且黄斑水肿得到了明显改善，黄斑中心凹视网膜厚度为(249.40±47.87)μm。对入组患者视力提升的结果进行分析，考虑患者年龄为38～73岁，平均56.6岁，相对较年轻，其视网膜及眼底的血管功能尚未完全衰退，并且患者自身的晶状体也无明显混浊，因此入组患者的视力提高比较明显。用药后未发现与药物相关的严重不良反应，患者出现的不良反应仅为注射部位的结膜下出血，随着时间推移，可逐渐消退。由于注射0.05 mL的雷珠单抗后，玻璃体的容积短期内扩增，因此有可能导致患者眼压升高，但机体自身拥有一定的代偿力，可通过房水的循环来调节眼压的增高，逐渐使其降至正常。本组患眼注射后未发现明显眼压升高或眼胀者。Massin等[17]进行的为期1 a的多中心随机双盲对照研究亦显示，患者都有较好的耐受性，不良反应主要表现为轻微短暂的眼内炎症反应，全身及局部的不良反应均很少见。

玻璃体内注射雷珠单抗治疗RVO继发性黄斑水肿安全有效，副作用少，在短期内提升患者视力效果十分显著，在改善患者黄斑水肿上也具有十分重要的意义。但该药价格昂贵，限制了其在基层医院的普及应用。另外，本研究病例数较少，随访时间短，因此，对该药长期应用的安全性、有效性以及远期并发症等还有待更深入的基础研究与大样本、前瞻性的临床观察。

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