胃食管反流病的研究进展

陶佳丽(综述)，朱海杭(审校)

(扬州大学临床医学院/扬州市苏北人民医院消化内科，江苏 扬州 225001)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃内容物反流入食管而引起不适症状和(或)并发症的一种疾病[1]，2006年《中国胃食管反流病共识意见》将其分为非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)和Barrett食管(BE)三大临床类型。NERD占50%～70%[2]，东亚地区RE患病率为3.4%～16.3%[3]，而内镜下诊断为GERD的患者中BE发病率为10%～15%[4]。症状、胃镜检查、24 h食管pH监测及质子泵抑制剂诊断性试验是临床诊断GERD的主要方法。虽然新型技术如高分辨率放大内镜、染色内镜、阻抗-pH监测、内镜窄带成像术、超声等为GERD的诊断提供了更多选择，但目前关于GERD国际尚无统一诊断标准，不过总体而言，诊断更倾向于以症状为主，体现了以患者为中心的原则。

1 GERD危险因素

年龄与GERD发病率存在正相关关系[5]。Mosiienko等[6]指出，自主神经功能紊乱是青年 GERD的致病因素，约1/3的GERD患者存在心理问题。高体质量指数患者腹内压增高，使食管下段括约肌(lower esophageal sphincter,LES)短暂松弛时间延长，导致反流，肥胖者的食管酸暴露概率也相对较高[7]，且易出现迷走神经功能紊乱，使胆汁和胰酶分泌增多，从而加重反流物对食管黏膜损害，因而高体质量指数致使GERD发病风险升高。饮酒者GERD发病率呈上升趋势，且饮酒可诱发GERD发作，Labebnz等[8]发现常饮酒者与严重RE呈正相关，乙醇可通过刺激胃泌素分泌、增加酸分泌、增加LES一过性松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations,TLESR)、损害食管动力和胃排空等途径引发GERD[9]。尽管有报道吸烟与非吸烟者食管pH监测阳性率并无显著差异，且吸烟者在吸烟后食管酸反流较吸烟前相比并未明显增加[10]，但目前更多报道仍持肯定态度，认为吸烟是无症状GERD 患者的非独立相关因素[11]。Aiyer等[12]报道，吸烟可加重反流相关的BE，并通过过氧化锰歧化酶的丢失、核因子κB和环氧加酶2的过度表达等机制而潜在促进BE到食管腺癌的进展。此外，睡眠时食管的酸清除时间和酸-黏膜接触时间延长，故夜间频发的胃食管反流比白天频发的胃食管反流对睡眠质量、生活质量的影响更明显[13]。

2 GERD发病机制

2.1抗反流屏障 抗反流屏障是指食管和胃交接部分，包括LES、膈肌角、膈食管韧带、食管和胃底间的锐角(His角)等，抗反流屏障的结构和功能缺陷可造成病理性胃食管反流，其中公认的最重要的解剖结构是LES，其功能状态直接影响GERD的发生、发展。

2.2食管廓清作用 正常食管自发和继发性蠕动收缩可将大部分生理性反流物排入胃内，剩余的则由唾液缓慢中和。NERD患者存在明显的食管蠕动波幅减低及蠕动传导速度减慢，是一组异质性而且通过不同机制产生相似反流症状的一种疾病[2],GERD中存在病理性酸反流者较易出现食管运动功能障碍[14]。食管动力学紊乱是RE重要发病机制之一，但食管运动功能障碍是反流的结果还是原因尚存争议[15]。有学者认为，NERD和RE患者的食管各项动力学指标不存在显著性差异[16]。BE患者也存在食管清除能力障碍，从而致使食管黏膜暴露于致损伤因子而促使黏膜化生[17]。

2.3十二指肠胃反流 当幽门括约肌或oddi括约肌功能障碍时，发生病理性十二指肠胃反流，该反流有两种形式，一种以胆汁反流为主，另一种以胰液反流为主，反流液成分含有胆汁酸、胰淀粉酶、胰脂肪酶等成分，对消化道黏膜造成不同程度的损伤。

2.4致损伤因子 正常胃液致损伤因子主要是胃酸及胃蛋白酶，当存在十二指肠胃反流时，反流物中的胆汁酸、淀粉酶、脂肪酶等成分也不同程度参与损伤。食管黏膜受损程度与反流物的质、量及其与黏膜的接触时间、部位有关。胃蛋白酶的最适pH<3，动物研究证实酸与低浓度胃蛋白酶结合会致严重的食管黏膜的损伤，且损伤程度与酸和胃蛋白酶暴露程度呈正相关,这种损伤机制与酶的水解性质有关[18]。实验表明，RE患者的食管下段24 h pH测定异常率显著高于NERD患者，且RE患者对质子泵抑制剂的疗效优于NERD[19]，表明RE的酸反流程度可能高于NERD。十二指肠反流液成分(如胆汁酸、胰淀粉酶等)均可影响胃液的pH值，破坏胃黏液屏障及胃黏膜细胞膜脂双层,再与其他因素联合作用，最终表现为消化道黏膜的炎症、糜烂、出血及溃疡[20]。

2.5合并食管裂孔疝 食管裂孔疝是部分胃经膈食管裂孔进入胸腔的疾病。徐敏[21]报道，食管裂孔疝易合并RE，并随RE分级加重而比率增高，其机制主要是损害膈角的抗反流作用，延迟反流物从食管的清除，并能降低LES压。

2.6Hp感染 目前对于Hp感染与GERD相关性尚存争议。传统认为Hp感染可增加反流液酸度及反流量而加重RE发生、发展[22]，但近期有学者指出，Hp感染与GERD和BE的发生、发展无关[27]，甚至有多项研究提示Hp感染对RE有一定的保护作用[23]。

2.7遗传及精神心理因素 同卵孪生个体同时患有GERD的机会大于异卵孪生个体，表明遗传因素也占有一席之地。Hu等[24]发现，与小儿胃食管反流相关的基因胃食管反流位于染色体Bq 14上，位置可能靠近单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)160或SNP168。应激性RE可能是因为应激诱导同步收缩、加重反流，延迟食管内酸的清除。RE中有部分患者合并有精神心理异常,多与胃烧灼症状相关，可能是通过脑-肠轴引起食管内脏高敏感性,表现为患者对抑酸剂疗效差[25]。Baker等[26]对51例GERD患者和43例正常者的分析发现，GERD患者在抑郁、躯体化、焦虑等方面与正常对照有区别，这类患者具有广泛的心理不适。

2.8其他因素 如硬皮病可影响LES和食管廓清功能促进GERD发生，妊娠可导致孕妇体内雌激素及孕酮水平升高，LES压力降低，且妊娠子宫增大引起腹内压、胃内压升高、胃肠转运时间延缓等也可造成反流促使GERD发生[27]。

3 LES、贲门松弛与GERD

LES是抗反流屏障的最主要构成，为食管末段3～4 cm长的环形肌束，包括LES静息压和LES腹内段长度，正常生理结构的LES静息状态下压力为15～30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一旦该段压力绝对或相对降低、频发松弛，即发生病理性反流。LES抗反流功能受神经及激素的控制与影响，某些激素(如胃泌素、蛙皮素等)可使LES收缩，而缩胆囊素、胰高血糖素、血管活性肠肽等可使LES松弛。LES长度越短，越容易发生反流[28]，局部结构的破坏也可使其压力下降，如贲门失迟缓症患者手术后易发生胃内容物反流。有研究认为，RE患者的 LES静息压力显著下降[14]，而有学者指出LES功能不全及食管蠕动功能障碍可能不是NERD及轻度RE(食管炎洛杉矶分级LA-A)的主要致病因素，与RE有关的食管动力异常主要为无效食管运动[29]。近年关于TLESR的报道较多，正常人吞咽时引起LES松弛，食物顺压力差进入胃内，而TLESR则指非吞咽情况下LES的自发性松弛，其松弛时间明显长于吞咽时LES的松弛时间。有报道指出，GERD并不是TLESR紊乱性疾病，而更多地与LES近端反流程度有关[30]。BE患者也存在抗反流屏障缺陷，致使食管黏膜长期暴露于反流物中而促成BE甚至食管黏膜上皮化生[17]，这也可能是食管腺癌的发生基础。

贲门是食管与胃的连接部分，贲门在解剖学上相邻于LES,功能上起到抗反流作用，正常人于胃镜检查时内镜倒转观察可见贲门紧紧包绕镜身。贲门松弛在国内人群中普遍发生，有数据表明GERD患者的贲门较正常人倾向于松弛[31]，贲门松弛患者较正常人更容易发生酸反流，且贲门松弛程度与酸反流严重程度相关[32]。对GERD、食管裂孔疝的研究已经表明此两者易合并贲门松弛，GERD患者和正常人胃食管连接处的解剖学上也存在一定的差异[33]。此外，由于病毒感染、食管运动神经功能失调、遗传易患性等因素，导致贲门痉挛(即贲门失迟缓症)，吞咽时食管正常蠕动消失，LES不松弛，上段食管腔扩大，食管拉长弯曲，食物易潴留积存于扩大的食管腔内，从而造成不同程度的炎症、BE甚至癌变的可能。胃扩张及腹内压增高易降低贲门的抗反流功能[28]，LES压力及其腹内长度是保持贲门功能、拮抗腹内压进而抗反流的重要因素，而对LES压力及位置正常者，也会有反流的存在，这可能是因为贲门功能失调，不足以抵抗胃内压的缘故。一项以猪为模型的实验结果表明，贲门松弛时LES功能是减弱的，通过实验改善贲门松弛时，LES功能可恢复，而LES压力降低也影响胃食管连接处的抗反流功能，从而增加GERD易患性[34]。

目前，一些减少LES松弛的药物，包括胆囊收缩素A拮抗剂(如右旋氯谷胺)、一氧化氮合酶抑制剂、5-羟色胺拮抗剂、辣椒素[35]等已成为治疗GERD的新方向，但临床现有药物疗效欠满意，难以取代质子泵抑制剂的地位。膈肌生物反馈治疗等可增强GERD患者胃食管连接处屏障功能，减少酸暴露时间及对酸抑制剂的依赖程度。一些增强LES功能的手术，如胃底折叠术、内镜下腔内黏膜缝合术、内镜下注射术(如液态聚合物乙烯-亚乙基-乙醇注射到贲门部)等对难治性GERD、反复发作性食管炎伴巨大裂孔疝或出现并发症患者效果可靠[36]。最近有研究报道，LES射频消融术能显著改善反流症状[37]，呼吸机训练法可增加胸腔压力从而升高LES压力[38]，LES电刺激法可减轻胃食管反流症状及酸反流[39]，这些新研究成果或可成为GERD药物及外科手术治疗的替代方式。

4 小 结

GERD是一种多因素引起的上消化道动力紊乱性疾病，国内人群发病率逐年升高，其病因繁多、发病机制复杂，近年来较新的病因研究包括精神心理及遗传因素、TLESR、贲门松弛等，新型诊断技术也层出不穷，但目前国际上尚未形成统一的诊断标准，其治疗仍以改善患者的临床症状为主。随着更多流行病学因素的补充以及相关分子生物学研究的进展，GERD的病理生理机制会更清楚地被认识，相信在不久的将来，更多新型诊断及治疗技术将被应用于实践，为GERD患者带来福音。

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