巨噬细胞抑制因子1在消化道肿瘤中的研究进展

李 倩(综述)，侯亚平(审校)

(湖南省马王堆医院中医科，长沙 410016)

巨噬细胞抑制因子1(macrophage inhibitory gytokine 1,MIC-1)是人转化生长因子β超家族中的一个重要成员，在胃癌、肠癌、胰腺癌、前列腺癌等多种上皮来源的肿瘤中存在高表达。近年来研究发现，MIC-1与肿瘤的发生、发展密切相关，并有可能作为一种新的肿瘤标志物在肿瘤的诊断、治疗、预后评估中起作用。现就MIC-1在消化道肿瘤中的表达及其研究进展予以综述。

1 MIC-1概述

MIC-1也被称为生长分化因子15，因其能够显著抑制活化巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α而得名。MIC-1基因由308个氨基酸多肽组成，是相对分子质量为25×103的蛋白，被碱性氨基酸蛋白酶切割成为两个112氨基酸成熟区[1]。在正常生理条件下MIC-1主要以前体形式存在于细胞内，高表达于胎盘组织，在胃、结肠、前列腺、肝、胰腺、肺等组织中呈低表达甚至不表达。但在病理条件下(如肿瘤、急性损伤或炎症时)呈明显高表达[2]，MIC-1被水解后释放到血液中作为一种细胞因子作用于细胞表面受体发挥作用[3]。

2 MIC-1在消化道肿瘤中的表达

2.1MIC-1在食管癌中的表达 付超等[4]研究显示，食管癌患者血清MIC-1水平显著高于正常对照组及食管良性疾病对照组，同时根据受试者工作特征曲线比较了它与癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199的诊断价值，发现当设定临界值为550 ng/L时，诊断食管癌灵敏度和特异度达到最佳，分别为82.3%和76.7%，因此认为MIC-1在食管癌早期诊断中具有重要的研究前景。贺飞[5]研究了MIC-1及尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)在食管鳞状细胞癌组织中的表达，发现在食管黏膜组织、癌旁不典型增生组织和鳞状细胞癌组织中MIC-1及uPA的阳性表达及mRNA相对含量均依次升高，且随着组织的分化程度降低，两者蛋白及mRNA表达逐渐增高，TNM分期在Ⅲ～Ⅳ级患者其表达率均高于分期在Ⅰ～Ⅱ级者。同时伴随有淋巴结转移的患者其MIC-1和uPA表达亦显著高于无淋巴结转移者，提示MIC-1的表达与食管癌的发生及恶性程度均存在一定的关联。

2.2MIC-1在胃癌中的表达 栾天燕等[6]通过对患者正常胃黏膜、胃炎及胃癌组织进行研究发现，MIC-1及uPA蛋白在胃癌组织中的表达分别为68.4%和67.1%，显著高于正常胃黏膜和胃炎组织，认为MIC-1可能通过上调uPA系统增强胃癌肿瘤细胞的侵袭性。同时通过对46例胃癌患者3年随访发现，MIC-1阳性表达组生存率显著低于阴性组。管华琴等[7]应用半定量反转录-聚合酶链反应法分别研究了MIC-1 mRNA在胃癌癌组织、癌旁5 cm内组织、癌旁10 cm外组织及胃癌前病变黏膜组织中的表达，结果显示MIC-1 mRNA在胃癌组织中的表达阳性率和相对表达量均显著高于癌旁组织及癌前病变组织。

MIC-1在胃癌患者血清中亦呈高表达，王小兵等[8]通过酶联免疫吸附测定法检测了179例不同临床分期的胃癌患者，结果显示胃癌患者血清MIC-1水平显著高于正常对照和良性疾病组，并在早期胃癌(Ⅰ期和Ⅱ期)中，其诊断敏感性优于CEA和CA199。李扬帆等[9]研究了70例胃癌标本，发现癌细胞浸润程度较深，伴有淋巴结转移的晚期胃癌组MIC-1蛋白阳性表达率显著高于未浸润至浆膜、无淋巴结转移的早期胃癌组。还比较了胃癌复发者和未复发者MIC-1表达的差异，显示在复发组阳性表达率为87.2%，显著高于非复发组的48.4%，但MIC-1的表达与性别、年龄、肿瘤大小无关。

2.3MIC-1在胰腺癌中的表达 胰腺癌起病隐匿，早期难以发现，同时因组织标本难以获得，临床研究多从血清标本入手。王小兵等[10]通过对552例不同临床分期的胰腺癌患者研究发现，胰腺癌患者组血清MIC-1水平显著高于胰腺良性肿瘤组、慢性胰腺炎组及正常健康对照组。该研究还发现早期胰腺癌患者血清MIC-1水平在手术后显著下降，肿瘤进展时又显著升高。在研究中24例复发者或治疗后进展的患者MIC-1水平都再次出现了升高，有的甚至高于治疗前，而同比CEA和CA199无明显变化。在早期诊断方面，MIC-1对Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌的诊断灵敏度达77.9%，远优于CEA和CA199。邵长君等[11]研究了171例胰腺癌患者血清MIC-1的表达，显示MIC-1对胰腺癌的灵敏度和特异度分别为83.6%和88.9%，优于CA1991和CA242。MIC-1在胰腺癌中的高表达，揭示了它在早期诊断方面的重要价值。

2.4MIC-1在肠癌中的表达 多项研究表明，MIC-1在肠癌组织及血清中呈高表达。Welsh等[12]用免疫组织化学法检测出结肠癌组织中有MIC-1表达，而正常结肠组织不表达。酶联免疫吸附法显示，结直肠腺瘤患者血清MIC-1水平也较正常组显著升高，但低于结直肠癌水平，故认为MIC-1水平的升高伴随着整个肿瘤进展过程。Brown等[13]报道肠癌患者不仅能特异性地表达MIC-1，而且与肠癌的临床分期、浸润、转移等特征密切相关，可作为评价肠癌浸润、转移和预后的一个重要指标。郑佳等[14]研究显示，随着直肠癌患者Dukes分期的增加，血清MIC-1的表达亦逐渐升高，在早期(A、B期)升高无统计学意义，但C、D期MIC-1水平分别为(993±470) ng/L、(1644±940) ng/L，较A、B期的(560±210) ng/L、(660±354) ng/L显著升高。王志宇等[15]研究显示，73例直肠癌患者MIC-1呈阳性表达，并与直肠癌肿瘤临床分期、浸润深度、淋巴结转移呈显著相关性，即分期越晚、肿瘤浸润越深，MIC-1的阳性表达率越高。相关性分析还表明，MIC-1的表达与血管内皮生长因子、p53的表达呈正相关，分析认为MIC-1可能通过p53途径上调血管内皮生长因子的表达，促进肿瘤细胞的增殖，加速肿瘤的侵袭和转移，同时促使肿瘤细胞分泌更多的血管生成因子，加速血管的生成，从而导致疾病恶性进展。

3 MIC-1在消化道肿瘤中的作用机制

在上述研究中MIC-1的表达与食管、胃、肠、胰腺肿瘤的发展、分期、预后具有显著相关性，表明MIC-1在促进肿瘤进展中起到积极作用，其作用机制可能通过多种途径实现。Graichen等[16]认为，MIC-1是通过抑制细胞周期蛋白(cyclinD1)抑癌基因的表达而促进胃肠道固体瘤的发生。Huh等[17]认为可能是通过V600EB-Raf信号通路促进MIC-1的表达，促使肿瘤细胞增殖。Kim等[18]认为MIC-1还可通过促进调蛋白2受体的超激活，以及表皮生长因子受体、调蛋白2等酪氨酸磷酸化从而激活胞外信号调节激酶1/2和蛋白激酶，增强肿瘤侵袭性和转移能力。还有研究表明[19]，MIC-1促进肿瘤恶化进展的机制可能为MIC-1抑制了联蛋白δ1基因的表达,通过增强蛋白水解酶活性，增加间质胶原的降解，从而降低癌细胞的黏附力，促进癌细胞的分离、迁徙和转移。

同时又有部分研究认为MIC-1具有抑制肿瘤的作用，杜中红等[20]报道其机制主要是抗肿瘤形成和促进肿瘤细胞凋亡发现，MIC-1可诱导p53磷酸化并且加强p21抑制细胞生长作用，通过膜1型基质金属蛋白酶裂解MIC-1前体并加强MIC-1的作用。Jang等[21]研究表明，苏林酸是一种最强的MIC-1诱导剂，在缺乏内源性环加氧酶2的胃癌细胞株SUN601中，苏林酸所诱导表达的MIC-1与肿瘤细胞凋亡增加和细胞活力下降密切相关。在Baek等[22]用HCT-116结肠癌细胞转染子异种嫁接的裸鼠模型中，MIC-1的超常表达导致了癌细胞活力的下降以及肿瘤体积明显缩小，其机制尚未完全明了，可能与通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β通路促进了肿瘤细胞的凋亡有关。

MIC-1的作用远不止这些，研究还表明MIC-1与肿瘤相关性厌食和体质量下降也存在一定关系，高水平的血清MIC-1表达能导致肿瘤患者食欲、体质量的迅速下降。超常表达MIC-1的肿瘤大鼠，其摄食量比正常大鼠减少32%，而被相应的抗体阻断以后，食欲和体质量下降均能被逆转，其中每注射1 mg MIC-mAb就能使体质量增加约14%，而在连续使用17 d后，体质量基本能恢复。其作用机制可能是通过转化生长因子-β受体 Ⅱ 作用于下丘脑弓状核，从而介导对食欲的控制，导致食欲下降，体质量减轻[23]。

4 展 望

MIC-1在食管、胃、胰腺、肠多种消化道肿瘤中均呈高表达，且研究显示与肿瘤的分期、淋巴结转移、组织的浸润均存在相关性，与肿瘤的发生、发展、预后密切相关。同时作为一种新的消化道肿瘤标志物显示出了自己的优越性，尤其是在胃癌及胰腺癌的诊断中，其敏感性及特异性均优于现有的CEA和CA199，具有重要的临床价值。MIC-1在肿瘤的演进过程中所表现出来的促癌作用与抑癌作用可能与不同阶段肿瘤的特性以及不同因子介导的微环境有关，同时与MIC-1基因的多态性亦存在一定的关系。

可见，MIC-1的生物学特性以及它在肿瘤中的作用机制相当复杂，其特异性受体仍不是很明确，有待进一步深入研究。

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